“D+T”大杀四方 双免联合化疗进军晚期卵巢癌，12个月PFS率高达63.6%

KGOG3046 （NCT03899610）是一项单臂II期研究，旨在探讨durvalumab和tremelimumab联合化疗在晚期卵巢癌中的协同作用，主要终点是12个月的PFS率。该研究纳入23名可评估的 IIIC/IV 期新诊断上皮性卵巢癌患者。患者的中位年龄为60岁（范围44-77岁）。患者IV期疾病 （87.0%） 和高级别浆液性癌 （87.0%）。

患者每3周接受一次卡铂和紫杉醇、durvalumab （1500mg） 和tremelimumab （75mg），共3个周期。随后进行间隔减瘤手术。手术后，患者接受了3个周期的卡铂和紫杉醇以及12个周期的 durvalumab（1120mg）。

结果显示，客观缓解率（ORR）为95.7%，其中3名患者完全缓解（CR；13%），19名患者部分缓解（PR；82.6%），1名患者病情稳定（4.3%）。共有17名患者（73.9%）的肿瘤分类为R0，5名（21.7%）患者的肿瘤分类为R1，1名（4.3%）患者的肿瘤分类为 R2。9名（39.1%）患者的化疗反应评分（CRS）为3，13名（56.5%）患者的评分为2，1名（4.3%） 评分为1。在入组的23名患者中，4名 （17.4 %）在接受多达3个周期的新辅助化疗后获得pCR，而没有达到pCR的有19名（82.6%）。

除了63.6% （ P = .021）的12个月PFS率外，24个月的PFS率为45%，30个月的PFS率为40% （ P = .093）。此外，最常见的TRAE是皮疹（69.6%），2名患者分别因4级皮疹和肺炎而延迟IDS。然而，所有的TRAE均在使用类固醇后完全解决。

根据分析的数据显示，durvalumab （Imfinzi）+tremelimumab （Imjudo）联合化疗的新辅助治疗为晚期卵巢癌患者带来希望。该研究在12个月达到63.6% （ P = .021）的PFS主要终点，并在30个月的随访中显示出持久的反应。

2022 年 11 月 10 日，FDA已批准tremelimumab（Imjudo）与durvalumab（Imfinzi）和铂类化疗联合用于治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，且无致敏EGFR突变或ALK畸变。本次批准是基于 POSEIDON Ⅲ期试验数据，在随访4年后，总体生存率显著提高，为肺癌患者提供了一种双免疫联合疗法的新选择。

POSEIDON是一项随机、多中心、主动对照、开放标签研究，针对未接受过系统治疗的转移性 NSCLC 患者。患者被随机分配到三个治疗组：

（1）tremelimumab、durvalumab 和铂类化疗4个周期，然后每4周进行一次durvalumab和维持化疗。患者在第16周接受第五剂tremelimumab治疗；

（2） durvalumab 加铂类化疗4个周期，随后进行 durvalumab 和维持化疗；

（3）以铂类为基础的化疗6个周期，然后进行维持化疗。

POSEIDON评估无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）作为主要终点。与基于铂类化学疗法相比，tremelimumab联合 durvalumab 和基于铂类化学疗法在 OS 方面具有统计学意义和临床意义的改善。

在长期分析中观察到的中位OS为14.0个月（95%CI，11.7-16.1），而单独化疗组为11.7个月（95%CI，10.5-13.1）（HR，0.75；95%CI，0.63-0.88）。死亡风险降低了25%。三联方案的中位PFS为6.2个月（95%CI，5.0-6.5），而单独化疗组的中位PFS为4.8个月（95%CI，4.6-5.8）（HR，0.72；95%CI，0.60-0.86；2侧P=.00031）。治疗组1和3的总体反应率分别为 39% （95% CI：34，44） 和 24% （95% CI：20， 29）。两个治疗组的中位持续缓解时间（DoR）时间为9.5个月（95% CI：7.2，未达到）和 5.1个月（95% CI：4.4， 6.0）。

最常见的不良反应（发生在≥20%的患者中）是恶心、疲劳、食欲下降、肌肉骨骼疼痛、皮疹和腹泻。3 级或 4 级实验室异常（≥10%）是中性粒细胞减少、贫血、白细胞减少、淋巴细胞减少、脂肪酶升高、低钠血症和血小板减少。

对于体重30 kg或以上的患者，推荐的tremelimumab 剂量为每3周静脉注射 75 mg，durvalumab 1500 mg IV和铂类化疗，共4个周期，然后是durvalumab 1500 mg，每4周维持化疗。应在第16周给予第五剂tremelimumab（75 mg）；对于体重30 kg或以下的患者，推荐的tremelimumab剂量为1 mg/kg，durvalumab剂量为 20 mg/kg。

FDA于2022年10月21日批准STRIDE组合用于不可切除肝细胞癌（HCC）。在durvalumab的基础上添加单剂量tremelimumab治疗不可切除肝细胞癌，这项适应症已在2022年4月份被FDA许可优先审查。本次批准基于HIMALAYA 3期试验的数据。

HIMALAYA是一项开放标签、多中心、全球3期试验，招募确诊不可切除HCC患者。患者要求ECOG表现为0或1，Child-Pugh A级，先前未接受任何全身治疗，同时没有门静脉血栓形成。

共纳入1324名患者，所有患者随机接受STRIDE方案、durvalumab单药以及索拉非尼。STRIDE方案每4周给予300 mg tremelimumab 1次剂量和1500 mg durvalumab（n＝393）；durvalumab单药组给予与STRIDE组相同剂量和周期单药治疗（n＝389）；索拉非尼组给予400 mg索拉非尼每日两次剂量（n＝389）。

该试验的主要目标是STRIDE方案与索拉非尼的OS，次要目标是durvalumab单药治疗与索拉非尼单药治疗的OS。附加的次要目标包括（PFS）、（ORR）、每个研究者评估的（DOR）和RECIST v1.1标准，以及安全性。

在1级ALBI患者中，STRIDE方案的中位生存期为23.43个月（95% CI， 19.19-28.75），而索拉非尼的中位生存期为19.02个月（95% CI， 15.67-23.16） （HR， 0.79；95% CI，0.62 - 1.01）。在2/3级ALBI患者中，STRIDE方案的中位OS为11.30个月（95% CI， 9.33-14.19），而索拉非尼的中位OS为9.72个月（95% CI， 7.23-11.76） （HR， 0.83；95% CI，0.65 - 1.05）。

此外，与索拉非尼相比，单药durvalumab产生了良好的OS结果，无论ALBI等级如何。在1级ALBI患者中，durvalumab的中位生存期为21.16个月（95% CI， 17.38-25.86），而索拉非尼的中位生存期为19.02个月（95% CI， 15.67-23.16） （HR， 0.91；95% CI，0.71 -1.15）。在2/3级ALBI患者中，durvalumab的中位生存期为12.29个月（95% CI， 9.30-16.03），索拉非尼的中位生存期为9.72个月（95% CI， 7.23-11.76） （HR， 0.87；95% CI，0.69 -1.09）。

IMMUNOBIL GERCOR D18-1 PRODIGE-57 研究的中期结果旨在评估“D+T”方案在铂类化疗失败后的晚期胆道癌患者中的安全性和有效性。

该研究是双臂、随机非对照、开放标签、II期临床研究，入组患者为经病理确诊的复发或晚期胆道癌（BTC），在接受含铂化疗后进展（至多1线治疗）。研究分为两个队列：

队列A：durvalumab 1500mg Q4W + tremelimumab 75mg Q4W，持续4个周期（简称D+T 75方案）直至疾病进展或毒性不可耐受。后进一步修改方案为durvalumab 1500mg  Q4W+单次tremelimumab 300mg（简称D+T 300方案）。

队列B：durvalumab 1500mg Q4W +tremelimumab 75mg Q4W ，持续4个周期，同时联合紫杉醇 QW。但该队列入组10例患者后因毒性问题已关闭。

研究的主要终点为6个月 OS率；次要终点包括ORR、基本控制率（DCR）、DoR、OS、PFS和安全性。此次中期分析报道的是队列A变更方案前的106例接受D+T 75方案的患者数据。

106例患者中，46%ECOG评分为0，69%/18%/13%肿瘤原发部分为肝内胆管癌（iCCA）/肝外胆管癌（eCCA）/胆囊癌（GC），76%有转移性疾病，28%有肿瘤切除。一线化疗方案为以GEMCIS/GEMOX/5-FU为基础的化疗/其他占63%/22%/4%/11%。

研究结果显示，103例ITT人群中，2例完全CR，8例PR，ORR为9.7%；32例疾病稳定（SD），DCR为40.8%。中位DoR为7.6个月（95%CI 1.8-12.9）。

中位随访12个月，6个月OS率为59.2%。mOS为8.0个月（95%CI 5.7-11.7）；PFS为2.5个月（95%CI 2.0-3.2）；在首次评估时，没有出现疾病进展的患者具有更长的OS（6个月OS率：84% vs 41%，中位OS：17.9个月vs 4.4个月）。