Critical Care Medicine：碳青霉烯类与非碳青霉烯类广谱 β- 内酰胺类抗生素在脓毒症初始抗生素治疗中的疗效比较： 一项全国性观察性研究

翻译 郭家言 / 吴健锋

审校 苏州大学附属第一医院 王俊

目的：由于脓毒症在刚开始使用抗生素时常未确定致病菌，碳青霉烯类抗生素通常被用作初始治疗。为减少碳青霉烯类的滥用，替代经验性治疗方案，如哌拉西林-他唑巴坦和第四代头孢菌素等的疗效需要得到阐明。本研究旨在评价在初始治疗中选择非碳青霉烯类抗生素与选择碳青霉烯类抗生素相比对于患者生存结局的影响。

设计：多中心回顾性观察研究。

环境：日本的三级医院。

患者：2006 年至 2019 年被诊断为脓毒症的成人患者。

干预措施：使用碳青霉烯类作为初始抗生素治疗。

测量和主要结果：本研究使用从日本大型数据库中提取的成年脓毒症患者数据。患者被分为两组：接受碳青霉烯类抗生素和接受非碳青霉烯类广谱 β-内酰胺类抗生素作为初始治疗的患者。使用由倾向性得分逆概率加权调整后的逻辑回归模型比较两组间的院内死亡率。 为了评估患者特征带来的疗效异质性，我们还在几个亚组中拟合了逻辑模型。在 7,392 例脓毒症患者中，有 3,547 例接受了碳青霉烯类抗生素初始治疗，3,845 例接受了非碳青霉烯类抗生素初始治疗。逻辑模型显示，使用碳青霉烯类作初始治疗与较低死亡率之间没有显著相关性（调整后的 OR 0.88，P=0.108）。亚组分析表明，在脓毒性休克、ICU 或机械通气患者中，碳青霉烯类初始治疗与生存益处显著相关（效果修正的P 值分别为：＜0.001、 0.014 和 0.105）。

结论：与非碳青霉烯类广谱抗生素相比，碳青霉烯类作为脓毒症初始治疗与死亡率显著下降无关。

专家述评

经验性碳青霉烯类药物治疗脓毒症：不适用于所有患者

吴健锋　中山大学附属第一医院重症医学科

早期适当的抗菌治疗是脓毒症治疗的基石。在新指南中，抗菌治疗策略有了更新：对于可能患有脓毒性休克或脓毒症可能性大的患者，推荐立即使用抗菌药物，最好在识别后 1 h 内使用；对于可能有脓毒症而不存在休克的成人患者，建议进行有时间限制的快速检查，如果对感染的担忧持续存在，应在发现脓毒症后 3 h 内使用抗菌药。对于 MDR 菌感染风险较低的成人脓毒症 / 脓毒性休克患者，不建议联合使用两种针对革兰阴性菌的药物进行经验性治疗，而是一种针对革兰阴性菌的药物。因此，新指南对于不同患者的抗菌治疗进行了适当分层，不再是一刀切式的 1h 内两种以上药物经验性治疗。临床上常用的经验性抗菌药物是碳 青霉烯类和非碳青霉烯类广谱 β- 内酰胺类，哪种更优呢？这是这个研究想要解决的临床问题。

该研究的优点：

1. 数据量大，覆盖日本约23%急性护理医院的大型数据库的一部分，较好的反映了日本的人群特点。
2. PICO 的各项定义清晰，其研究结果对于临床有一定的参考价值。 入组患者（P）：在入院 24 小时内接受静脉抗生素治疗的成人脓毒症患者干预和对照（I, C）：碳青霉烯类和非碳青霉烯类广谱 β- 内酰胺类 结局（O）：医院内全因死亡率研究结果发现，使用碳青霉烯类作初始治疗与较低死亡率之间没有显著相关性（调整后的 OR 0.88，P = 0.108）。亚组分析表明，在感染性休克、ICU 或机械通气患者中，碳青霉烯类初始治疗与生存益处显著相关。提示碳青霉烯类药物在重症患者中的 益处可能较大。
3. 为了均衡两组的基线差异，研究采用了 3 种方法：逆概率处理加权、双重稳健增强的 IPTW 调整逻辑模型，计算倾向评分 的 23 个协变量进行调整的多变量逻辑回归模型。

该研究的局限性：

1. 研究设计方面：这是一个回顾性研究，尽管采用了多种方法均衡两组的基线协变量，但是对于未知的干扰因素无法均衡， 因此还是需要一个高水平的 RCT 研究验证结果。
2. 区域的局限性：日本报告大约 12% 的大肠杆菌产生 ESBL，这可能还不足以使碳青霉烯和其他 β- 内酰胺类药物之间在生存益处上产生差异。而我国的流调显示超过 50% 的大肠杆菌产生 ESBL，这种区域的差异可能导致结果完全不同。这也许能部分 解释，在感染性休克、ICU 或机械通气患者中初始使用碳青霉烯类药物预后更好，一方面是病人更重，病死率更高，容易出现统 计学差异，另一方面，这些患者产生 ESBL 的细菌比例可能更高。

该研究提示不是所有的脓毒症患者都适合碳青霉烯类药物作为初始药物治疗，特别对于那些非休克、非 ICU 的脓毒症患者， 未必需要使用碳青霉烯类药物，随着耐药病原体的分子诊断技术的水平提高，有可能在短时间更精准的诊断，并指导治疗。

专家述评

脓毒症患者初始抗生素方案如何选择

陈德昌　上海交通大学医学院附属瑞金医院重症医学科

脓毒症是由于宿主对感染反应失调所致的威胁生命的器官功能障碍^[1]，其发病机制涉及免疫、炎症、微循环等多个方面。全 球每年有 4700 万到 5000 万脓毒症患者，其中至少 1100 万人死亡^{[2 3]}。2020 年一项涵盖全国 44 个 ICU 的多中心研究显示，我 国 ICU 内脓毒症的发病率约为 20.6%，死亡率则高达 35% ~ 50%^[4]，如何降低脓毒症死亡是 ICU 研究热点之一。

早期合理选择抗生素是治疗脓毒症的基石，与患者生存率密切相关。《2021 年脓毒症和脓毒症休克管理国际指南》建议：1. 对 于患有脓毒症或脓毒性休克且具有多重耐药菌（multi-drug resistance, MDR）感染高风险的成人，建议联合使用两种覆盖革兰 阴性菌的抗生素进行经验性治疗；2. 对于 MDR 感染风险较低的脓毒症或脓毒症休克患者，则建议采用单药治疗为主。但上述意 见均属于弱推荐，目前尚无足够的循证医学证据支持。

近期日本学者在 Critical Care Medicine 发表了一项初始抗生素方案相关的多中心研究^[5]。该研究分析了 2006 年至 2019 年共 7,392 例脓毒症患者。研究采用逆概率加权以及回归调整的逆概率加权探索了碳青霉烯类 Vs. 非碳青霉烯类（哌拉西林 / 他 唑巴坦或者四代头孢）作为初始抗生素方案对脓毒症患者预后的影响，结果发现碳青霉烯类抗生素的使用并不能降低整体的死亡率。 但进一步的亚组分析发现，碳青霉烯的使用在脓毒症休克（交互p 值＜ 0.001），ICU（交互p 值 =0.014）以及机械通气等亚组中可以显著降低死亡率。在解释该研究结论时，读者可能需要注意几点事项。

首先，对于脓毒症而言，有效、快速地控制感染源是抗生素使用的最终目的。而抗生素治疗的最佳方案应取决于该区域内流行的细菌谱特征及耐药模式，感染 MDR 的风险，以及疾病严重程度等因素，而不是依赖于一个单一的抗感染方案。不同区域之间必然存在细菌谱的差异性。比如，相比于西方国家，中国区域内 MDR 形势可能更为严峻。根据 CHINET-2023 监测，2022 年 呼吸道标本分离菌共 131,097 株（全国 71 家中心），前 3 位分别为：肺炎克雷伯杆菌（18.1%），鲍曼不动杆菌（14.6%）及 铜绿假单胞菌（13.0%）。其中，对于哌拉西林 / 他唑巴坦，四代头孢以及亚胺培南，克雷伯菌耐药率分别为 34%，34.6% 及 26%，铜绿假单胞菌耐药率分别为 13.5%，10% 及 23.3%，不动杆菌属分别为 76.1%，68.2% 及 73.4%。在这种耐药情况下， 机械的采用上述研究中单一的抗感染方案显然是不可取的。因此，抗生素的合理化使用必然需要结合区域内的耐药菌分布谱及耐药特征等，这可能也是前期较多研究^[6]报道异质性结论的重要原因之一。

其次，该项研究时间跨度较大，纳入了从 2006 年至 2019 年的脓毒症患者。随着时间的推移，抗菌药物使用频率的增加，细菌谱对抗生素的耐药率也呈现出较大变化。比如肺炎克雷伯菌对亚胺培南耐药率由 2006 年的 3% 上升至 2023 年的 30%；鲍曼不动杆菌对亚胺培南耐药率由 2006 年的 41% 上升至 2023 年的 78%。因此，该研究中前 10 年的数据是否还能适用于现阶段的临床有待进一步的验证。 再次，本研究的阴性结局也可能受到一些因素的影响。比如在本研究中，接受抗生素升级治疗（非碳青霉烯类升级至了碳青 霉烯类抗生素）的患者人数是降级治疗（碳青霉烯类降级至了非碳青霉烯类抗生素）的 2 倍（272/3845 vs. 130/3547），这一部分的 cross-over 患者是否会影响研究结论有待敏感性分析进一步验证。另外，对于脓毒症而言，循环系统的 SOFA 评分可能最能反应疾病的严重程度，但在本研究逆概率加权中，作者采用了肾脏、凝血以及肝脏的 SOFA 评分计算倾向性评分，缺失循环系统 评分的加权可能也会导致结局的偏倚。

初始抗生素对脓毒症患者至关重要。就现阶段而言，单一的初始抗感染方案可能难以适用于所有的重症患者。在临床实践中， 更应该根据患者具体情况，综合考虑区域内细菌谱等多种因素，制定个体化的治疗方案。

参考文献

1.Tiruvoipati R, Akkanti B, Dinh K, Barrett N, May A, Kimmel J, et al. Extracorporeal Carbon Dioxide Removal With the Hemolung in Patients With Acute Respiratory Failure: A Multicenter Retrospective Cohort Study. Critical care medicine. 2023;51(7):892-902.

2.Bein T, Weber-Carstens S, Goldmann A, Müller T, Staudinger T, Brederlau J, et al. Lower tidal volume strategy ( ≈ 3 ml/kg) combined with extracorporeal CO2 removal versus 'conventional' protective ventilation (6 ml/kg) in severe ARDS: the prospective randomized Xtravent-study. Intensive care medicine. 2013;39(5):847-856.

3.McNamee JJ, Gillies MA, Barrett NA, Perkins GD, Tunnicliffe W, Young D, et al. Effect of Lower Tidal Volume Ventilation Facilitated by Extracorporeal Carbon Dioxide Removal vs Standard Care Ventilation on 90-Day Mortality in Patients With Acute Hypoxemic Respiratory Failure: The REST Randomized Clinical Trial. Jama. 2021;326(11):1013-1023.

4.Goligher EC, Combes A, Brodie D, Ferguson ND, Pesenti AM, Ranieri VM, et al. Determinants of the effect of extracorporeal carbon dioxide removal in the SUPERNOVA trial: implications for trial design. Intensive care medicine. 2019;45(9):1219-1230.