Haematologica：中国回顾性研究证实寡分泌型WM的缓解和预后极佳

寡分泌型WM

只有当淋巴浆细胞淋巴瘤侵入骨髓，且同时分泌单克隆性IgM，才可诊断为华氏巨球蛋白血症，然而在许多临床试验和研究中，部分患者的IgM水平非常低，甚至在正常IgM范围内。根据第11届华氏巨球蛋白血症国际研讨会和NCCN指南（2.2022版）的最新缓解标准共识，血清IgM降低≥90%和≥50%分别定义为非常好的部分缓解(VGPR)和部分缓解(PR)；而当IgM水平在正常值上限的2倍以内时，则不能做出准确的疗效评价。

中国医学科学院血液病医院易树华教授和北京协和医院李剑教授牵头一项回顾性研究，将初始IgM定量≤正常值上限2倍的患者定义为“寡分泌型WM”（Oligosecretory WM），高于正常值上限2倍的患者定义为“可测量WM”（measurable WM），旨在分析寡分泌型WM的临床特征、评估寡分泌型WM的肿瘤负荷、探索寡分泌型WM的治疗反应和预后。研究结果近日发表于《Haematologica》，共同通讯作者为易树华教授和李剑教授，共同第一作者为中国医学科学院血液病医院熊文婕教授和于颖教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院孙春艳教授、上海长征医院杜鹃教授、浙江大学医学院附属第一医院蔡真教授。

研究方法&结果

该回顾性研究是基于华氏巨球蛋白血症中国登记网络（Chinese Registration Network for Waldenstrom Macroglobulinemia，CRNWM）数据库，该数据库纳入了2003年1月至2020年9月在中国35家血液中心诊断的1420例LPL/WM患者，最终1274例新诊断WM患者纳入本分析。

接受≥2个疗程治疗的患者定义为全身治疗。根据NCCN指南（版本2.2022）WM/LPL和第11届国际WM研讨会的最新共识评估可测量WM患者的治疗反应。完全缓解(CR)要求免疫固定检测无血清单克隆IgM蛋白、髓外病变完全消退、骨髓穿刺形态学正常；该CR标准适用于所有WM患者。对于寡分泌型WM患者，结合骨髓活检(BMB)、流式细胞术(FCM)、髓外病变、临床表现对PR做出综合判断。当骨髓的肿瘤细胞减少≥50%[通过BMB和/或FCM]，伴随脾脏体积和淋巴结大小的缩小和临床症状的改善时，将其定义为≥PR。当骨髓肿瘤细胞[通过BMB或FCM]较最低值增加超过50%（需要证实）和/或疾病引起的临床特征进展时，定义为疾病进展(PD)。

在入组的1274例患者中，80例患者(6.3%)归类为寡分泌型WM，中位血清IgM水平为3.5g/L（范围：0.15-5.92g/L）。寡分泌型WM和可测量WM的临床特征见表1。寡分泌型WM患者的中位年龄为65岁（范围：31-88岁），男女之比为2.5:1，中位血红蛋白为8.4g/dL (IQR6.4-10.5)。两组的年龄和性别分布、血红蛋白水平相似。采用等位基因特异性聚合酶链反应，寡分泌型WM组47例和可测量WM组607例患者有MYD88^L265P突变结果，阳性率分别为83.0%和70.3%(P=0.065)，两组差异无统计学意义。重要的是，与可测量WM相比，寡分泌型WM血小板减少症的比例更高(41.2% vs. 27.4%，P=0.008)，而低白蛋白血症(32.9% vs. 64.6%，P<0.001)和血清β2-微球蛋白升高(57.1% vs. 73.8%，P=0.002)的比例更低。寡分泌型WM组75例患者和可测量 WM组1042例患者具有IPSSWM信息，在寡分泌型WM组高危患者的比例低于可测量WM组(40.0% vs.51.5%，P=0.054)（表1）。

除IgM水平外，还从其他4个维度评价了患者的肿瘤负荷：骨髓FCM检测恶性肿瘤细胞、BMB检测恶性肿瘤细胞、脾肿大和淋巴结重大。两组在FCM骨髓中位恶性肿瘤细胞(9.85% vs. 8.96%；P=0.114)、脾肿大(38.4% vs. 35.2%；P=0.583)、淋巴结肿大(44.8% vs. 39.1%；P=0.390)方面均未见差异。将BMB检测的恶性细胞分为4组：恶性细胞百分比≤5%、5%-20%、20%-50%和≥50%，两组在不同范围BMB的恶性细胞百分比方面也相似（恶性细胞≤5%，11.5% vs. 6.9%，P=0.645；5%-20%，19.2% vs. 15.2%，P=0.305；20%-50%，15.4% vs. 23.5%，P=0.336；≥50%，53.8% vs. 54.4%，P=0.957）。此外，通过FCM检测，寡分泌型WM患者中异常细胞大于50%的患者比例显著高于可测量WM组(22.7% vs. 12.4%；P=0.048)，表明部分IgM水平较低的患者仍有较高的骨髓肿瘤浸润（图1）。总体而言，寡分泌型WM的骨髓肿瘤负荷与可测量WM相当。

寡分泌型WM组和可测量WM组分别有45例(56.3%)和682例(57.1%)的患者具有治疗信息，将所有患者的治疗方案总结为4种方案：利妥昔单抗为基础的方案（R为基础）、硼替佐米为基础的方案（B为基础）、BTK抑制剂和传统细胞毒性药物方案。两组的治疗方案相当。寡分泌型WM组34例(42.5%)患者接受了治疗后BM活检，可评价治疗反应，而可测量组中为559例患者(46.8%)。

中位随访21.1个月，寡分泌型WM组和可测量WM组分别有8例和173例患者死亡，两组的3年OS率分别为83.4%和87.3%(P=0.890)（图2A）。有趣的是，寡分泌组的CR率和3年PFS率均较高，但两组均使用了高度异质性的治疗。在34例可评价的寡分泌患者中，21例(61.8%)达到≥PR，8例(23.5%)患者<PR。寡分泌组和可测量组的ORR分别为85.3%和76.0%（CR 5.4%，≥PR 57.1%，轻微缓解13.6%）。重要的是，5例寡分泌型WM患者达到CR，显著高于可测量WM组(14.7% vs. 5.4%，P=0.043)。在随访期间，寡分泌型WM组8例患者和可测量WM组286例患者出现疾病进展，3年PFS率分别为78.8%和59.6%（P=0.0013，图2B）。

随后验证了IPSSWM对寡分泌型WM患者生存的预测性能，结果IPSSWM系统在寡分泌型WM中具有PFS的预后作用(P=0.07)，但不具有OS的预后作用(P=0.28)。

总结

该研究是第一个研究IgM水平极低患者的特征和生存期的大型队列。既往有报道10g/L作为低IgM WM的截断值，但该研究发现IgM<10g/L患者的PFS较好但无统计学差异。作者认为初始IgM状态低于正常值上限的2倍是合理的临床有用的阈值。有趣的是该研究发现寡分泌型WM患者具有不同的临床特征；虽然寡分泌型WM的IgM较低，但肿瘤负荷确实不低。重要的是，该组患者具有良好的治疗反应和无进展生存期。

参考文献

Xiong W, Yu Y, Sun C,et al. Oligosecretory Waldenstrom macroglobulinemia exhibits excellent treatment response and outcomes.Haematologica . 2023 Sep 14. doi: 10.3324/haematol.2023.283402.