比较原发、转移性非去势和去势抵抗前列腺癌的基因组谱，约1/5患者检出可用药基因变异

原发性前列腺腺癌（pPC）在转变为转移性非去势（mNC-PC）和去势抵抗（mCR-PC）疾病时，经历了继发于治疗相关选择压力的基因组进化。本研究对97例pPC、12例局部晚期疾病（累及膀胱/直肠）、21例mNC-PC和54例mCR-PC的二代测序结果进行评估。研究者发现TP53变异在高级别pPC中富集，TP53/RB1变异在高级别神经内分泌（HGNE）疾病中富集，AR变异在转移性去势抵抗性疾病中富集。在所有病例中，约1/5的病例发现了可指导治疗的变异（MSI-H表型和HRR基因）。这些结果有助于阐明前列腺癌临床谱中基因组变异的情况。

雄激素受体（AR）信号传导是前列腺癌发生的关键驱动因素，一些治疗策略靶向AR功能。初治的原发性前列腺腺癌（pPC）在向转移性非去势性（mNC-PC）和去势抵抗性（mCR-PC）疾病状态转变时，经历了继发于治疗相关选择压力的基因组进化。这包括AR信号抑制剂（ARSi）治疗后去分化为AR无效疾病，包括高级别神经内分泌（HGNE）疾病。

研究结果和讨论

由于不同疾病状态之间的基因组进化数据有限，因此研究者评估了NGS检测结果，这些结果是使用基于组织标本的324（FoundationOne CDx，166例患者）和515（MayoComplete Solid Tumor Panel/ MCSTP，17例患者）基因panels检测得到的（表1）。通过查阅病历确定标本采集时的疾病状态：pPC (n = 97)，局部晚期(累及膀胱/直肠，n = 12)，mNC-PC (n = 21)，mCR-PC (n = 54)。HGNE疾病12例（原发性，n = 3；局部晚期，n = 1；转移性，n = 8）。pPC的分子谱数据与组织学分级组（GG）和血清PSA相关（GG2，n = 5；GG3，n = 17；GG4，n = 19；GG5，n = 53；HGNE，n = 2；未分级，n = 1）。

表1

值得注意的是，该队列中有大量侵袭性疾病患者。所有pPC患者（n = 97，中位随访时间为41个月）、局部晚期疾病患者（n = 12，中位随访时间为24个月）、mNC-PC患者（n = 21，中位随访时间为19个月）和52/54例mCR-PC患者（96%）（中位随访时间为10个月）获得了临床随访。随访期间，32/96（33%）的pPC患者、7/12（58%）的局部晚期患者、10/21（48%）的mNC-PC患者和37/52（71%）的mCR-PC患者被记录了发生特异性癌症相关死亡。

在原发疾病中，TP53变异与GG升高成正相关（GG 2-3：2/22，9% vs GG 4-5：26/72，36%；P=0.02）。相反，TP53变异pPC与血清PSA水平呈负相关（<4 ng/mL：8/13，62%  vs ≥4 ng/mL：21/79，27%；P=0.02）。这些结果表明，高级别pPC富集TP53变异，这些肿瘤可能代表较低的PSA状态。相比之下，TMPRSS2基因结构重排在低级别pPC中富集（GG 2-3：10/22，46% vs GG 4-5：14/72，19%；p=0.02），这些变异的存在与血清PSA水平无关。

整个队列中常见的变异包括PTEN（42%）、TP53（37%）和TMPRSS2（30%）。与原发性和局部晚期疾病相比，转移性疾病中显著变异的基因包括AR、MYC、FGFR1、LYN、TERC、WHSC1L1、RAD21、APC、PRKCI和TP53（p < 0.05）。与非去势疾病相比，去势抵抗性疾病富集的变异基因包括AR（25/60，42% vs 5/26，19%；p = 0.052）。

值得注意的是，在所有pPC中均未发现AR变异。先前的研究表明，虽然多种治疗方案最初对靶向AR信号有效，但在mCR-PC中，AR活性的再激活可通过多种机制发生。与此一致，晚期疾病的AR变异主要包括扩增（21/32，65.6%）和功能获得性错义变异（9/32，28.1%）。后者可拓宽AR配体特异性并促进较弱配体的活化。较不常见的变异包括导致组成性信号传导的剪接变异体（ARv7）。

在HGNE状态下富集的分子变异包括RB1、LYN、ZNF703和MYC（p<0.05）。这些肿瘤有较高的TP53和RB1变异发生率（均为，7/12，58.3%），这与之前对伴有HGNE分化的前列腺癌的研究一致。

晚期前列腺癌中具有治疗指导意义的变异包括微卫星高度不稳定（MSI-H）表型，可以用免疫检查点抑制剂（ICI）治疗；同源重组修复（HRR）相关基因变异，对PARP抑制剂的治疗资格有影响。在本研究中，与pPC（1/97，1%）相比，MSI-H表型在转移性肿瘤患者中明显富集（6/74，8.1%）。在6/7（86%）的MSI-H病例中，MSI-H与高肿瘤突变负荷相关。值得注意的是，这一比例显著高于之前研究报道的MSI-H表型的估计发生率（约为3%）。需要通过进一步研究来估计这一表型在晚期转移性前列腺癌患者中的发生率。无论如何，这一发现强调了在这一患者人群中进行基因组分析的重要性。183例患者中的34例（19%）发现了相互排斥的HRR基因变异（(包括BRCA2：32%、ATM：29%、CDK12：21%、CHEK2：9%和NBN：6%）。此外，最近的研究表明，CDK12突变肿瘤具有独特的以串联重复为特征的分子表型，其中一部分可能对ICI有反应。

TP53和CHEK2变异在前列腺癌中相对常见。这与其他髓系驱动基因（ASXL1、DNMT3A和IDH1/2）变异相反，当变异丰度（VAF）<5%时，可能代表克隆性造血（CHIP）。183个肿瘤中有6个（3.3%）发现了这些变异，这些患者发生治疗相关髓系肿瘤（t-MN）的风险增加。潜在的骨髓毒性疗法正在向治疗模式的更早期发展，探索CHIP是否使此类患者的t-MN发生率更高将是重要的。1例患者有高变异丰度（32.5%）的IDH1 p.R132C变异，这与癌症基因组图谱（TCGA）定义的前列腺癌独特分子亚组更为一致。

在TCGA pPC数据集中和晚期疾病中发生率相对较高，但未被FoundationOne CDx检测的基因包括：CHD1、FOXA1、KMT2C和AR剪接变异体，而未被MCSTP覆盖的感兴趣基因包括：CHD1、KMT2C、KMT2D和WHSC1L1。因此，这些基因变异可能被遗漏或低估。此外，本研究未区分体细胞和胚系变异，而且这是一个相对较小的患者队列，这可能会影响本研究结果的普遍适用性。最后，不同疾病状态之间的变异富集不能明确归因于基因组进化，因为这不是对同一患者进行的分析。这些代表了本研究的一些局限性。

本研究数据有助于理解前列腺癌各临床谱系的基因组变异，包括TP53变异在高级别pPC中的富集，TP53/RB1变异在HGNE疾病中的富集，以及在转移性和去势抵抗性疾病中的广泛AR变异。CHIP变异可能有助于识别可能有发展为t-MN风险的患者子集。最后，在所有病例中，近1/5的病例发现了对治疗有指导意义的变异（MSI-H和HRR基因）。

参考文献：

Dasari S, McCarthy MR, Wojcik AA, et al. Genomic attributes of prostate cancer across primary and metastatic noncastrate and castrate resistant disease states: a next generation sequencing study of 183 patients. Prostate Cancer Prostatic Dis. Published online February 27, 2024. doi:10.1038/s41391-024-00814-2