Circ Res：o8G 位点特异性修饰的 tRF-1-AspGTC：肺动脉高压的新型治疗靶点和生物标志物

背景： 肺动脉高压（PH）是一种罕见但严重的心血管疾病，其特征是肺血管结构的不可逆性改变，包括肺动脉平滑肌细胞的过度增殖和抗凋亡性。此前的研究表明，tsRNAs在RNA干扰和细胞增殖中起着重要作用，但它们在PH发展中的作用尚未清楚。此外，核酸中的鸟嘌呤可被氧化为8-氧鸟嘌呤（o8G），这一修饰可能通过影响tsRNAs的功能来调节PH的发展。

研究目的： 本研究旨在探究氧化应激诱导的8-氧鸟嘌呤在肺动脉高压发展中的机制贡献，并评估o8G修饰的tsRNAs作为PH诊断标志物的潜力。

方法和结果： 通过对肺动脉高压患者肺组织和血清的分析，我们发现了8-氧鸟嘌呤修饰的tRF-1-AspGTC在其表达水平上显著上调。进一步的实验结果显示，这种修饰发生在tRNA衍生片段的种子区域的第五个8-氧鸟嘌呤（5o8G）上。我们观察到了5o8G tRF-1-AspGTC在PH患者血清中的明显增加，表明其可能作为PH的血清标志物。在体外实验中，抑制5o8G tRF-1-AspGTC可以逆转缺氧诱导的肺动脉平滑肌细胞增殖和抗凋亡性。进一步的研究表明，5o8G tRF-1-AspGTC通过重新定位WNT5A和CASP3的mRNA来抑制它们的表达。最终，我们发现BMPR2-活性氧/5o8G tRF-1-AspGTC/WNT5A反馈轴进一步加重了PH的进展。

结论： 低氧肺动脉高压的主要病理生理特征是肺血管结构的不可逆性改变。揭示PH的发病机制并识别新的治疗靶点是该领域内迫切且复杂的任务。我们观察到o8G修饰的tRF-1-AspGTC表达显著增加，o8G修饰集中在种子区的第五个位置（5o8G）。5o8G tRF-1-AspGTC的表达也在PH患者的血清中明显增加，使其成为潜在的PH诊断血清标志物。未经修饰的tRF-1-AspGTC序列的抑制或过度表达都没有显示出任何功能影响。然而，沉默5o8G tRF-1-AspGTC明显减轻了缺氧诱导的肺动脉平滑肌细胞增殖和抗凋亡行为。随后，我们发现5o8G tRF-1-AspGTC重新定位了WNT5A和CASP3的mRNA，抑制了它们的表达。BMPR2-活性氧/5o8G tRF-1-AspGTC/WNT5A反馈轴进一步加重了PH的进展。这项研究丰富了我们对PH病理生理学的理解，并为其临床管理提供了新的视角。本研究揭示了8-氧鸟嘌呤修饰的tRNA衍生片段在肺动脉高压发展中的关键作用。我们的发现不仅丰富了对PH病理生理学的理解，还为PH的诊断和治疗提供了新的视角。5o8G tRF-1-AspGTC可能成为未来PH诊断和治疗的重要指标，为改善患者预后提供了希望。这项研究为PH的临床管理提供了新的方向，并为发现新的治疗靶点铺平了道路。

参考文献：

Zhang J, Li Y, Chen Y, Zhang J, Jia Z, He M, Liao X, He S, Bian JS, Nie XW. o⁸G Site-Specifically Modified tRF-1-AspGTC: A Novel Therapeutic Target and Biomarker for Pulmonary Hypertension. Circ Res. 2024 May 15. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.124.324421. Epub ahead of print. PMID: 38747146.