羟氯喹可诱导人真皮成纤维细胞自噬细胞死亡：对治疗纤维化皮肤病的影响

抗疟药氯喹、羟氯喹 （HCQ） 和奎纳克林最初用于治疗疟疾，但随后用于治疗风湿性疾病和多种皮肤病。氯喹是一种4-氨基喹啉。HCQ与氯喹的不同之处在于侧链末端存在羟基，可作为硫酸羟氯喹口服使用。HCQ和氯喹在胃肠道中迅速吸收并被肾脏消除。口服后，在8-12小时内达到峰值血浆浓度。抗疟药是亲脂性弱碱，以游离碱形式穿过质膜，积聚在酸性细胞质囊泡（如溶酶体）中。其可减少许多细胞因子（肿瘤坏死因子-α，IL-6，IL-18）的产生，并且它们抑制Toll样受体和前列腺素合成的刺激。因此，HCQ作为抗炎剂的作用具有坚实的基础。

HCQ减少人真皮成纤维细胞的增殖并诱导自噬细胞死亡

由于HCQ对某些纤维化皮肤病有效，有研究者研究了其对人真皮成纤维细胞（HDF）生长和增殖的影响。HCQ降低了HDF的代谢活性并抑制了增殖。进一步的研究表明，这种抗增殖作用可归因于细胞外信号调节激酶-1和-2的磷酸化减少（ERK 1/2）。细胞增殖和ERK 1/2在10 M的HCQ下降低。

抗疟药为治疗纤维化皮肤病提供了新的希望。

有研究表明，HCQ诱导HDF的自噬细胞死亡。它引起具有双膜结构和消化细胞器含量的自噬液泡的形成，这是自噬细胞死亡的特征。自噬的关键调节因子之一是Beclin-1。当HCQ浓度为30 M时，HDF中Beclin-1的mRNA和蛋白质水平显着上调。对照实验未显示HCQ治疗后HDF中出现经典的细胞凋亡标志物。为什么HCQ对细胞死亡类型具有细胞和组织特异性作用仍有待确定。

自 噬

自噬是一种生理和进化保守的现象，可维持稳态过程，如蛋白质降解和细胞器周转。在某些条件下（例如，在饥饿期间），自噬增加，提供有助于维持重要器官。自噬也参与组织发育和分化，以及许多疾病。因此，它是癌症研究以及神经退行性疾病和心肌病研究的热门话题。自噬的细节主要在酵母中研究，最近在酵母和哺乳动物中阐明了自噬和自噬相关基因的基本过程。

自噬主要步骤的示意图模型：

鉴于一些研究的发现，HCQ是否与治疗纤维化疾病相关？首先，重要的是要注意他们的实验是使用相对高浓度的HCQ在体外进行的。因此，HCQ对体内成纤维细胞和纤维化的作用应首先使用适当的动物模型进行研究。研究接受HCQ的患者来源的组织中成纤维细胞的自噬将是有用的。由于HCQ的抗增殖和自噬作用是浓度依赖性的，因此测量实际HCQ浓度也至关重要，不仅在血液中，而且在组织中。HCQ的毒性低于氯喹，在治疗纤维化皮肤病方面可能是更有用的选择。

总之，抗疟药可能为治疗纤维化皮肤病患者的医生提供额外的选择，尽管阐明抗疟药对纤维化过程不同阶段的影响很重要。在早期阶段，它们可能具有有用的作用，因为它们具有抗炎作用和对成纤维细胞的潜在自噬作用。

参考文献：Oikarinen A. Hydroxychloroquine induces autophagic cell death of human dermal fibroblasts: implications for treating fibrotic skin diseases. J Invest Dermatol. 2009;129(10):2333-2335. doi:10.1038/jid.2009.164