NAT MED：弥漫性内皮神经胶质瘤全新治疗靶点
2017-03-14 MedSci MedSci原创
我们发现在DIPG小鼠模型中和在表达H3K27M的人原代DIPGH3K27me3基因之间的高度同源。最后，这些结果显示残留的PRC2活性是表达H3K27M的DIPG的增殖所需要的，并且EZH2是用于治疗这些肿瘤的潜在治疗靶点。
弥漫性内皮神经胶质瘤（DIPG）是一种高度危险的儿科脑干肿瘤，其特征是快速和渐进性导致患者死亡。在超过80％的这类肿瘤中组蛋白H3的杂合位点发生突变，并导致赖氨酸 - 甲硫氨酸置换（H3K27M）。
这种组蛋白突变体的表达伴随着多梳抑制复合物（PRC2）介导的H3K27三甲基化（H3K27me3）水平的降低，这被认为是DIPG肿瘤发生的促进原因。
尽管发现H3K27me3的水平降低，但我们仍然在H3K27M6，7阳性的DIPG细胞中检测到PRC2活性。在这里我们构建了DIPG的小鼠模型，其中H3K27M加强肿瘤发生。使用此模型和原发性患者来源的DIPG细胞系，我们发现H3K27M导致肿瘤需要PRC2增殖。此外，我们证明小分子EZH2抑制剂抑制肿瘤细胞生长通过依赖于肿瘤抑制蛋白p16INK4A的诱导机制。全基因组富集分析显示H3K27M细胞中带有H3K27me3的基因是易富集目标。此外，我们发现在DIPG小鼠模型中和在表达H3K27M的人原代DIPGH3K27me3基因之间的高度同源。最后，这些结果显示残留的PRC2活性是表达H3K27M的DIPG的增殖所需要的，并且EZH2是用于治疗这些肿瘤的潜在治疗靶点。
原始出处：
Mohammad F, Weissmann S, Leblanc B, et al. EZH2 is a potential therapeutic target for H3K27M-mutant pediatric gliomas[J]. Nature Medicine, 27 February 2017.doi:10.1038/nm.4293
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