羟氯喹通过抑制组织蛋白酶介导的NLRP3炎症小体活化来减轻肾缺血/再灌注损伤

肾缺血/再灌注 （I/R） 损伤是急性肾损伤 （AKI） 的主要原因，在发展中国家和发达国家都与严重的发病率和死亡率有关。越来越多的证据表明，炎症在缺血性损伤的病理学中起着关键作用。然而，通过减轻炎症来改善AKI结局的有效疗法仍然有限。

抗疟疾药物氯喹（CQ）及其类似羟氯喹（HCQ）被证明具有多种抗炎和免疫调节作用，目前已广泛用于治疗类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮。根据以前的研究，HCQ对免疫系统的作用似乎涉及它们干扰溶酶体酸化和抑制抗原呈递的能力，下调单核细胞和T细胞产生和分泌的细胞因子，并抑制Toll样受体信号传导。此外，CQ和HCQ对不同器官的I / R损伤具有潜在的有益作用。

含有NACHT、LRR和PYD结构域的蛋白3（NLRP3）炎症小体是一种细胞质大分子复合物，通过诱导半胱天冬酶-1激活和IL-1β成熟来协调先天免疫系统的早期炎症反应。值得注意的是，NLRP3炎性小体在调节肾脏炎症中的重要作用已在包括I / R损伤在内的不同肾脏疾病模型中得到证实。艾耶尔等证明坏死肾小管细胞能够通过释放活的线粒体来激活巨噬细胞中的NLRP3炎症小体。NLRP3缺乏症保护小鼠免受I / R损伤后的肾脏炎症和组织损伤。此外，据报道，NLRP3显示出组织特异性作用，其中白细胞相关的NLRP3负责肾小管凋亡，而肾脏相关的NLRP3损害伤口愈合。肾小管细胞中NLRP3的缺失改善了再生反应。这些发现表明NLRP3炎症小体可能是治疗肾I / R损伤的潜在靶标。该研究探讨了HCQ对缺血性AKI肾炎的潜在影响及其机制。我们的研究结果表明，HCQ通过抑制组织蛋白酶介导的NLRP3炎症小体激活来减轻肾脏I / R损伤，这为理解AKI中HCQ的抗炎作用提供了新的见解。

HCQ在体内和体外抑制NLRP3炎症小体活化：

在目前的研究中，小鼠受到I / R损伤，并且在手术前通过管饲法施用HCQ七天。同时，用HCQ预防性治疗HK-2人肾近端小管细胞，然后暴露于缺氧/复氧（H / R）。结果表明，HCQ显著减轻了肾功能不全，表现为血清肌酐和肾脏损伤分子-1表达的钝化下降以及HK-2细胞活力的提高。此外，HCQ显著减少了巨噬细胞和中性粒细胞浸润、促炎细胞因子产生和NLRP3炎症小体活化。机理研究表明，HCQ可以通过下调I / R或H / R诱导的NF-κB信号传导来抑制NLRP3炎症小体的启动。此外，HCQ降低了组织蛋白酶（CTS）B，CTSD和CTSL活性，以及它们从溶酶体到细胞质的再分布。CTSB和CTSL（不是CTSD）与I / R触发的NLRP3炎症小体激活有关。值得注意的是，研究者发现HCQ通过下调CTSB和CTSL介导的NLRP3炎症小体激活来减轻肾损伤。该研究为HCQ在AKI治疗中的抗炎作用提供了新的见解。

HCQ 通过下调 NF-κB 信号传导和抑制组织蛋白酶 B/L 介导的 NLRP3 炎症小体活化来保护肾 I/R 损伤：

综上所述，研究者证明了HCQ预处理在I / R损伤中发挥肾保护作用。HCQ的保护作用包括抑制NF-κB信号传导和NLRP3炎症小体激活，后者通过下调CTSL/CTSB活性。这些发现值得对使用HCQ治疗缺血性AKI进行研究。

参考文献：

Tang TT, Lv LL, Pan MM, et al. Hydroxychloroquine attenuates renal ischemia/reperfusion injury by inhibiting cathepsin mediated NLRP3 inflammasome activation. Cell Death Dis. 2018;9(3):351. Published 2018 Mar 2. doi:10.1038/s41419-018-0378-3