Cell:绘制致命性癌症的基因组景观图

当美国的癌症基因组图谱计划（The Cancer Genome Atlas，TCGA）启动它的大规模协作途径，开展逐个器官癌症基因组分析时，大脑既是获益者，也是首要的挑战。

TCGA联合来自14所机构的100多名科学家，对最常见及致命性的脑肿瘤：多形性胶质母细胞瘤（GBM）进行了研究，追踪了驱动GBM的基因组异常。5年后，TCGA重访胶质母细胞瘤，生成了一张更广泛、更深入的驱动子和潜在治疗靶点图。研究结果发表在10月10日的《细胞》（Cell）杂志上。  【原文下载】

“2008年的第一篇论文以一些重要的新方式确定了胶质母细胞瘤的特征，阐明了追踪所有TCGA器官研究的途径，”论文的资深作者、德克萨斯大学MD安德森癌症中心应用癌症科学研究所科研负责人、基因组医学教授和主任Lynda Chin说。

“我们的新研究反映了技术所取得的重大进展，可应用于更多的肿瘤样本，更全面地确定胶质母细胞瘤基因组变异的景观特征。”

“这一无偏倚、数据导向分析所生成的信息，为发现以基因组学为基础的生物标记物，了解疾病机制及生成新的假设来开发出更好的靶向性治疗提供了新机会，”Chin说。 2013年美国预计有大约23,000 GBM新病例，14,000多人预计将死于这一疾病。大多数患者会在确诊后15个月内死亡。

丰富、详细的数据将促成更好的治疗

与遗传突变、缺失和扩增；基因表达和表观遗传调控；染色体改变、蛋白质生物学效应和驱动GBM的分子网络所导致的结构改变等有关的新信息所生成的深入、广泛的数据集，将为未来几年的研究和临床进展奠定基础。

共同主要作者、MD安德森癌症中心生物信息学和计算生物学助理教授Roeland Verhaak 博士说：“GBM研究团体现在还极大地依赖于初期的TCGA研究，我们的主要贡献是为他们提供了这一巨大的资源。无论人们想出怎样的GBM新疗法，我都相信他们的发现和发明将在一定程度上得益于这一丰富且详细的数据集。”

这篇Cell论文描述了对来自17个研究地点599名患者的肿瘤样本和分子数据进行分析的结果。几乎所有的病例都可以获得包括治疗和存活在内的详细临床信息。

新的可靶向突变

除证实了以往发现的显著突变基因，例如肿瘤抑制基因TP53、PTEN和RB1以及癌基因PIK3CA，这一分析还鉴别了61个新的突变基因，最常见的突变发生于1.7-9%的病例中。

Verhaak指出，其中两个：BRAF和FGFR有可能具有更直接的临床指导意义。MD安德森癌症中心的神经肿瘤学家们现正在检测看看患者是否具有这些突变。Verhaak说现在已有针对这些变异的药物。GBM的BRAF点突变同样常见于黑色素瘤中，当前正采用一类新药治疗黑色素瘤。

EGFR更为迂回曲折

这一更大的数据集及一种获得改进的分析算法使得能够更为细分基因扩增和缺失的信息。例如，研究人员发现常见扩增事件比以前知道的发生得更为频繁，包括7号染色体上的表皮生长因子受体(EGFR)扩增。

EGFR在GBM中频繁发生扩增和突变，而迄今为止靶向EGFR的治疗努力都告失败。“我们发现EGFR比我们认为的更加频繁地发生改变，”Verhaak说。

总的来说，在57%的肿瘤中有EGFR基因突变、重排、扩增或其他的改变。在GBM细胞中EGFR蛋白水平增高与许多EGFR改变机制相关。

Verhaak指出，以EGFR为基础的治疗仍然具有极大的潜力。但靶向EGFR的策略需要解决相同肿瘤中可能存在不同EGFR改变这一问题。

将GBM分为几种分子亚型

近年来Verhaak和其他研究人员开始通过基因表达来对GBM肿瘤进行分类。通过DNA甲基化模式、信号通路活性和生存及治疗反应等临床指标，进一步确定了四种亚型——神经型、原神经型、间质型和标准型的特征。

了解这些亚型有可能建立起一些生物标记物来指导治疗，鉴别新的治疗靶点。

例如，该研究小组发现，原神经亚型的生存优势取决于称作为G-CIMP的一种特异DNA甲基化模式，MGMT基因DNA甲基化或许可作为这一典型亚型治疗反应的一种生物标记物。

原文检索

Cameron W. Brennan, Roel G.W. Verhaak, Aaron McKenna, Benito Campos, Houtan Noushmehr, Sofie R. Salama, Siyuan Zheng, Debyani Chakravarty, J. Zachary Sanborn, Samuel H. Berman, Rameen Beroukhim, Brady Bernard, Chang-Jiun Wu, Giannicola Genovese, Ilya Shmulevich, Jill Barnholtz-Sloan, Lihua Zou, Rahulsimham Vegesna, Sachet A. Shukla, Giovanni Ciriello, W.K. Yung, Wei Zhang, Carrie Sougnez, Tom Mikkelsen, Kenneth Aldape, Darell D. Bigner, Erwin G. Van Meir, Michael Prados, Andrew Sloan, Keith L. Black, Jennifer Eschbacher, Gaetano Finocchiaro, William Friedman, David W. Andrews, Abhijit Guha, Mary Iacocca, Brian P. O’Neill, Greg Foltz, Jerome Myers, Daniel J. Weisenberger, Robert Penny, Raju Kucherlapati, Charles M. Perou, D. Neil Hayes, Richard Gibbs, Marco Marra, Gordon B. Mills, Eric Lander, Paul Spellman, Richard Wilson, Chris Sander, John Weinstein, Matthew Meyerson, Stacey Gabriel, Peter W. Laird, David Haussler, Gad Getz, Lynda Chin.The Somatic Genomic Landscape of Glioblastoma.Cell, 2013 October 10.  【原文下载】