盘点：近期前列腺癌治疗进展（四）

【1】Prostate Cancer P D：非转移性前列腺癌中局部治疗与根治性前列腺切除术的比较：倾向性评分匹配研究

局部治疗（FT）切除的是前列腺癌的部分区域，而不是整个腺体。最近，有研究人员比较了FT与根治性前列腺切除术（RP）的肿瘤学结果。

研究人员使用了前瞻性多中心数据库中的761例FT和572例RP（2005年11月-2018年9月）数据，对PSA<20 ng/ml、Gleason </= 4 + 3和阶段</= T2c的患者进行了治疗年份、年龄、PSA、Gleason、T阶段、癌核长度和使用新辅助激素的1-1倾向性评分匹配。结果表明，335名根治性前列腺切除术患者和501名局部治疗患者符合匹配条件。对于局部病灶治疗，420人进行了HIFU，81人进行了冷冻治疗。冷冻治疗主要用于前癌。经过匹配，确定了246例RP和246例FT。对于根治性前列腺切除术，平均（SD）年龄为63.4（5.6）岁，中位（IQR）PSA 7.9 g/ml（6-10），中位（IQR）随访为64（30-89）个月。对于局部病灶治疗，对应分别为63.3（6.9）年、7.9 ng/ml（5.5-10.6）和49[34-67]个月。在第3年、5年和8年时，根治性前列腺切除术的FFS（95%CI）为86%（81-91%）、82%（77-88%）和79%（73-86%），而局部治疗后的FFS（95%CI）分别为91%（87-95%）、86%（81-92%）和83%（76-90%）（P=0.12）。

最后，研究人员指出，在非转移性低中度前列腺癌患者中，8年内局部重点治疗与根治性前列腺切除术的肿瘤学结果相似。

【2】Clin Cancer Res：PSMA靶向AMG160疗法在转移去势抵抗性前列腺癌临床前模型中具有强效的抗肿瘤活性

转移去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）仍然是一种远未满足医疗需求的疾病，因为大多数患者在现有的治疗方法中不能获得持续的响应。前列腺特异性膜抗原（PSMA）是mCRPC的一个引人注目的靶标，其在原发性和转移性前列腺癌（PCa）细胞中高度表达，且在雄激素阻断治疗进展后表达增加。

最近，有研究人员开发了AMG160，一种半衰期延长的双特异性T细胞啮合剂(HLE BiTE？)免疫肿瘤疗法，可结合PCa细胞上的PSMA和T细胞上的CD3来治疗mCRPC。研究结果表明，AMG160在体外能够诱导强效、特异性杀伤表达PSMA的PCa细胞系，半数最大溶胞度为6-42 pM。在体内，每周AMG160以0.2mg/kg系统给药，能够促使T细胞，并促进已建立的22Rv-1 mCRPC异种移植瘤的退化。AMG160与成像剂68Ga-PSMA-11相容，当与恩杂鲁胺或抗PD-1抗体联合使用时，显示出增强的细胞毒活性。AMG160在NHP中表现出半衰期延长和可接受的安全性。

最后，研究人员指出，AMG160的临床前特征强调了其在体外和体内的强效抗肿瘤活性，以及其与已知诊断或治疗药物在mCRPC中使用的潜力。他们的数据支持了AMG160在mCRPC患者中的持续临床评估。

【3】J Clin Oncol：高风险和极高风险前列腺癌中仅前列腺与全盆腔放射治疗的比较

最近，有研究人员报告了一项比较高风险前列腺癌中预防性全盆腔结节放疗与单纯前列腺放疗（PORT）的随机试验临床结果。

研究为III期、单中心和随机对照试验，共包括了符合条件的患者，这些患者因结节阴性前列腺癌进行了根治性放疗，预估的结节风险≥20%。从2011年11月到2017年8月，共有224名患者随机分配（PORT=114，WPRT=110）。在随访中位数为68个月中，记录了36例生化失败（PORT=25例，WPRT=7例）和24例死亡（PORT=13例，WPRT=11例）。WPRT的5年BFFS为95.0%（95%CI，88.4-97.9），而PORT为81.2%（95%CI，71.6-87.8），未经调整的风险比（HR）为0.23（95%CI，0.10-0.52；P＜0.0001）。WPRT同时也显示出更高的5年DFS（89.5% v 77.2%；HR，0.40；95%CI，0.22至0.73；P=0.002），但5年OS没有差异（92.5% v 90.8%；HR，0.92；95%CI，0.41至2.05；P=0.83）。另外，WPRT的远处无转移生存期也较高（95.9% v 89.2%；HR，0.35；95%CI，0.15至0.82；P=0.01）。在不同预后亚组中，BFFS和DFS的获益得以维持。

最后，研究人员指出，与PORT相比，高风险和局部晚期前列腺癌的预防性盆腔照射可改善BFFS和DFS，但OS没有差异。

【4】JAMA Netw Open：恩扎鲁胺与比卡鲁胺联合雄激素阻断疗法对转移激素敏感型前列腺癌男性的临床疗效

最近，有研究人员比较了比较恩扎鲁胺与比卡鲁胺联合使用ADT对男性转移激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的疗效，并对黑人患者进行了亚组分析。

研究是一个随机临床试验，参与者除了接受ADT外，以1：1比例随机接受口服恩杂鲁胺（每日160 mg）或比卡鲁胺（每日50 mg）。研究共招募了71名男性（中位[范围]年龄，65[51-86]岁）；29名（41%）为黑人，41名（58%）为白人，1名（1%）为亚洲人。36名患者随机接受恩杂鲁胺，35名患者随机接受比卡鲁胺。26名患者（37%）有骨痛，37名患者（52%）病情广泛。32名患者中30名患者（94%；95%CI，80%-98%）服用恩杂鲁胺；26名患者中17名患者（65%；95%CI，46%-81%）服用比卡鲁胺，都达到了SMPR（P=0.008）（差异，29%；95%CI，5%-50%）。在黑人患者中，服用恩杂鲁胺的患者SMPR为93%（95%CI，69%-99%），服用比卡鲁胺的患者SMPR为42%（95%CI，19%-68%）（P=0.009）；在非黑人患者中，服用恩杂鲁胺的患者SMPR为94%（95%CI，74%-99%），服用比卡鲁胺的患者SMPR为86%（95%CI，60%-96%）。服用恩杂鲁胺患者的12个月PSA响应率为84%，服用比卡鲁胺的12个月PSA响应率为34%。

最后，研究人员指出，与比卡鲁胺相比，在黑人mHSPC患者的PSA反应率和持续时间方面，恩杂鲁胺与结果的改善有关。

【5】Clin Cancer Res：醋酸阿比特龙通过诱导CREB1磷酸化和增强CBP-p300复合物的功能导致前列腺癌细胞产生耐药

醋酸阿比特龙（AA）是CYP17A1的抑制剂，是FDA批准的治疗晚期前列腺癌的药物。然而，并非所有患者都对AA有响应，最初有反应的患者最终也会产生AA耐药性。最近，有研究人员确定了前列腺癌细胞的AA耐药机制。

研究结果发现，耐药细胞系在没有药物选择的情况下，表型稳定，并表现出永久性的全局基因表达变化。磷酸化的CREB1(pCREB1)在AA耐药细胞系中增加，是控制全局基因表达的关键。pCREB1的上调使前列腺癌细胞对AA不敏感，而阻断CREB1的磷酸化能够使AA耐药细胞对AA重新敏感。AA治疗会增加细胞内cAMP水平，诱导激酶活性，并导致CREB1的磷酸化，随后可能增强CBP/p300复合物在AA耐药细胞中的重要作用，因为AA耐药细胞对CBP/p300抑制剂表现出相对更高的敏感性。进一步的药代动力学研究表明，AA与CBP/p300抑制剂在限制前列腺癌细胞生长方面具有显著的协同作用。

最后，研究人员指出，AA治疗能上调pCREB1，从而增强CBP/p300的活性，导致全局性的基因表达改变，并随后导致耐药性的产生。因此，将AA与靶向耐药机制的疗法相结合，可能会产生更有效的治疗策略。