指南解读｜《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》修订过程中关于慢性HBV感染自然史的讨论

2022年12月，中华医学会肝病学分会和感染病学分会联合发布了《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》(以下简称“指南”)，该《指南》的亮点之一：对慢性HBV感染自然史分期的命名和定义进行了修订。本文仅就该《指南》修订过程中关于慢性HBV感染自然史的讨论要点简述如下。

沿用2019年版指南还是与国际接轨新的自然史分期？

直至2022年10月，本《指南》仍沿用2019年版指南对慢性HBV感染自然史分期的命名和定义^[1]。但2019年版指南对自然史的分期和命名存在如下问题：(1) 目前国内外大多数指南、共识和专家意见均已将慢性HBV感染自然史分为HBeAg阳性慢性HBV感染、HBeAg阳性慢性乙型肝炎、HBeAg阴性慢性HBV感染和HBeAg阴性慢性乙型肝炎等4个期^[2-7]，因多项研究^[8-13]表明，所谓免疫耐受期或非活动期HBV感染均存在HBV特异性T淋巴细胞免疫；有HBV DNA整合，肝细胞癌发生已经启动；有疾病进展，而非良性期；(2) 2019年版指南表2的题目为“慢性HBV感染自然病程分期”欠妥，各国指南均称自然史(natural history)，国内也习惯称“自然史”，不应称自然病程分期；(3) 该表2中右侧第一列抗-HBs、抗-HBe和抗-HBc是多余的，各国指南只列对慢性HBV感染自然史分期有用的HBsAg、HBeAg、HBV DNA、ALT和肝脏病理学等5项^[1](表1)；(3) 将所谓免疫清除期和再活动期的HBV DNA水平分别定为＞10⁴ IU/mL和10³ IU/mL，与该指南推荐意见6：“血清HBV DNA阳性、ALT持续异常(大于正常值上限)且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗”相矛盾。

将原免疫耐受期和非活动期分别称HBeAg阳性和阴性“慢性HBV感染”是否合适？ 

有专家认为，将原免疫耐受期和非活动期分别称HBeAg阳性和阴性“慢性HBV感染”不合适，建议将“免疫耐受期”称为“HBeAg阳性慢性HBV携带者”，将“非活动期”称为“非活动性HBsAg携带者”。但传染病学对“感染”和“疾病”是有不同定义的。例如：(1)HIV RNA阳性，但无任何临床症状和体征，称为“HIV感染”；如HIV RNA阳性，并有临床症状和体征，则称为“艾滋病”^[14-15]。(2)如粪便脊髓灰质炎病毒检测阳性，但无任何临床症状和体征，称“脊髓灰质炎病毒感染”；如粪便脊髓灰质炎病毒检测阳性，并有临床症状和体征，则称为“脊髓灰质炎患者”。(3) 如新冠病毒核酸或抗原阳性，但无任何症状和体征，称为“新冠病毒感染”；如新冠病毒核酸或抗原阳性，并有临床症状和体征，则称为“新冠病(COVID-19)”。

免疫耐受期HBV DNA水平是10⁸ IU/mL还是10⁷ IU/mL？

有专家根据参考文献^[16]提出，将所谓免疫耐受期患者的HBV DNA水平定为10⁸ IU/mL。经查，该文HBV DNA水平的单位是拷贝/mL，且其免疫耐受期患者的入组标准为10⁷拷贝/mL。大部分指南界定的“免疫耐受期”HBV DNA水平为＞10⁷ IU/mL^{[2-3, 17-23]}(表2)。

有无不确定期？自然史4个期是否序贯的？

不确定期是指初治慢性HBV感染者随访1年，其HBV DNA、ALT、HBsAg水平及组织学不符合自然史的4期，称为“不确定期”患者，占慢性HBV感染者的28%~55%^[24-26]。

由于本《指南》将HBeAg阳性慢性乙型肝炎(免疫清除期、免疫活动期) 和HBeAg阴性乙型肝炎定义为HBV DNA阳性、ALT异常、肝脏有显著炎症坏死和/或纤维化，该2期一般无不确定期。因此，不确定期主要是HBeAg阳性和阴性慢性HBV感染。因其疾病进展的风险较高，可能需要抗病毒治疗^[24, 27]。

为正确理解慢性HBV感染自然史的4个期与免疫和疾病进程的关系，经讨论，本《指南》特别作了2点说明：(1) 尽管自然史分期曾采用免疫学概念来描述，但尚缺乏直接的免疫学证据支持和免疫学指标界定，目前所采用的病毒学、生物化学和组织学指标也难以对所有感染者进行明确分期；(2) 慢性HBV感染自然史4个期不是序贯的，并非所有HBV感染者都会序贯出现这个4期。青少年或成年时期感染HBV，多无“免疫耐受期”，而直接进入“免疫清除期”；HBeAg阴性慢性乙型肝炎可以从HBeAg阳性慢性乙型肝炎直接发展而来，而并不一定要经过“非活动期”。但抗病毒治疗的HBeAg阳性慢性乙型肝炎，可由非活动期发展为HBeAg阴性慢性乙型肝炎^[28]。

慢性HBV自然史分期与临床诊断是否一致？

2019年版指南中，慢性HBV感染的自然史分期与临床诊断和慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗的推荐意见不一致，但本《指南》两者已基本一致，仅HBeAg阳性慢性HBV感染临床诊断为“慢性HBV携带状态”；HBeAg阴性慢性HBV感染临床诊断为“非活动HBsAg携带状态”，但其诊断标准两者完全一致^[28]。

HBeAg阴性慢性HBV感染(非活动期、免疫控制期) 的HBV DNA水平是否定为阴性？

本《指南》将HBeAg阴性慢性HBV感染(非活动期、免疫控制期) 的HBV DNA水平定为阴性似欠合适：(1) 缺乏循证医学证据；(2)与国际指南不一致，已发表的国际指南或专家意见均将HBeAg阴性慢性HBV感染(非活动期、免疫控制期) 的HBV DNA水平定为＜2 000 IU/mL^{[2-4, 6, 18-21, 23]}(表3)；(3) 本指南将该期HBV感染者的HBsAg定为＜1 000 IU/mL，一般HBsAg初治HBV感染者的HBV DNA很少为阴性。

小结

慢性HBV感染自然史可分为HBeAg阳性慢性HBV感染、HBeAg阳性慢性乙型肝炎、HBeAg阴性慢性HBV感染和HBeAg阴性慢性乙型肝炎；慢性HBV感染自然史的4个期不是序贯的，并非所有HBV感染者都会序贯出现这个4期；HBeAg阴性慢性乙型肝炎可以从HBeAg阳性慢性乙型肝炎直接发展而来，不一定要经过“非活动期”；但经抗病毒治疗的HBeAg阳性慢性乙型肝炎可经“非活动期”发展为HBeAg阴性慢性乙型肝炎(再活动期)；不符合慢性HBV感染自然史4个期的患者，称为不确定期，在慢性HBV感染者中占28%~55%，应引起重视；HBeAg阴性慢性HBV感染(非活动期、免疫控制期) 的HBV DNA水平建议修改为＜2 000 IU/mL，以便与国际指南一致。

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http://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2023.06.006