Adv Sci：上海大学贝毅桦等团队合作发现miR-30d减轻肺动脉高压并调节西地那非的有益作用

肺动脉高压(PAH)与肺血管平滑肌细胞(PASMC)功能异常和血管重塑有关。miR-30d在多种心血管疾病的发病机制中起着重要作用。然而，miR-30d在PAH进展中的作用仍然未知。

2024年8月29日，上海大学贝毅桦、肖俊杰、巴黎城市大学Anh-tuan DINH-XUAN共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“miR-30d Attenuates Pulmonary Arterial Hypertension via Targeting MTDH and PDE5A and Modulates the Beneficial Effect of Sildenafil”的研究论文。该研究表明，PAH患者血浆中的循环miR-30d水平显著降低。

在miR-30d转基因(TG)大鼠中，过表达miR-30d可减轻野百合碱(MCT)诱导的肺动脉高压(PH)和肺血管重塑。增加miR-30d还可抑制血小板衍生的生长因子-bb(PDGF-bb)诱导的人PASMC增殖和迁移。粘蛋白(MTDH)和磷酸二酯酶5A(PDE5A)被确定为miR-30d的直接靶基因。同时，核呼吸因子1（NRF1）充当miR-30d的正向上游调节因子。使用接受西地那非（一种用于临床PAH治疗的PDE5A抑制剂）治疗的miR-30d敲除（KO）大鼠进一步发现，抑制miR-30d会部分减弱西地那非对MCT诱导的PH和血管重塑的有益作用。本研究表明miR-30d通过靶向MTDH和PDE5A对PAH和肺血管重塑具有保护作用，并揭示了miR-30d调节西地那非在治疗PAH中的有益作用。miR-30d应成为治疗PAH和肺血管重塑的一个有希望的靶点。

肺动脉高压(PAH)是一种无法有效治疗的心肺疾病，其特征是高肺动脉压力和肺血管重塑，最终导致右心室功能障碍。高死亡率和不良预后是PAH的标志，需要进一步研究以扩展对PAH病理的认识并开发新的PAH治疗方法。在细胞水平上，异常变化包括肺动脉平滑肌细胞(PASMC)过度增殖和基质沉积以及成纤维细胞侵入管腔，这些都会导致PAH。值得注意的是，PASMC的过度增殖和迁移是PAH的主要特征。抑制PASMC的表型转换或重塑对于减轻PAH是有效的，尽管其潜在的分子机制仍未阐明。

PAH是一种高度致病的疾病，几乎没有针对一氧化氮、前列环素和内皮素途径的特定疗法。目前大多数治疗方法能够有效靶向内皮功能障碍并改善PAH症状，然而，抑制肺血管增生和重塑的治疗方法仍然缺乏。实际上，微小RNA（miRNA，miR）在PAH发展中的调控作用引起了越来越多的关注，因为它们在平滑肌细胞（SMC）增殖、凋亡和迁移中的调节作用以及它们在PAH发展中的作用。先前报道抑制miR-17可以改善肺和心脏功能并抑制PASMC增殖。最近，miR-138-5p抑制已被证明可以减轻PH和血管重塑，并恢复肺KCNK3和SLC45A3的表达。然而，需要更多的研究来验证miRNA在治疗PAH中的机制以及它们用于药物开发的潜力。

miR-30d过表达减轻肺动脉高压和血管重塑（图源自Advanced Science ）

miR-30d是miR-30家族成员之一，在心血管疾病的发病机制中起重要作用，如调节心肌梗死、心室重塑和心肌细胞焦亡。作为一种富含血液的循环miRNA，miR-30d在调节乳腺癌、结肠癌和非小细胞肺癌等细胞增殖和迁移方面起着至关重要的作用。作者之前已证明miR-30d具有心脏保护作用，可抑制心脏成纤维细胞的增殖和活化并保护小鼠免于心脏重塑，其在人血浆中的表达与心力衰竭再同步治疗的有益反应有关。然而，miR-30d在PAH中的作用和潜在机制以及miR-30d是否调节血管增殖和重塑仍不清楚。

在本研究中，作者检测了PAH患者人血浆样本中的循环miR-30d水平，并评估了miR-30d过表达和敲除在野百合碱(MCT)诱导的PH大鼠体内模型和血小板衍生的生长因子(PDGF)诱导的人肺动脉平滑肌细胞(hPASMC)体外增殖模型中的影响。此外，作者确定了miR-30d的上游调节因子和下游靶点。作者发现miR-30d在PAH患者血浆中显著降低，并通过靶向粘蛋白(MTDH)和磷酸二酯酶5A(PDE5A)对PAH和肺血管重塑具有保护作用，并确定核呼吸因子1(NRF1)是miR-30d的上游调节因子。此外，作者证明miR-30d调节西地那非（一种目前在临床实践中使用的PDE5A抑制剂）对PAH和血管重塑的保护作用。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202407712