STTT：首都医科大学王辰等团队合作发现嗜酸性粒细胞介导肺气肿的潜在机理

慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者表现出血液嗜酸性粒细胞水平升高，通常会出现肺功能恶化和更严重的肺气肿。这暗示嗜酸性粒细胞可能参与肺气肿的发展。然而，嗜酸性粒细胞介导的肺气肿发生的确切机制尚不清楚。

2023年10月10日，首都医科大学王辰、浙江大学陈志华、北京中日友好医院Huang Ke共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表题为“Eosinophils promote pulmonary matrix destruction and emphysema via Cathepsin L”的研究论文，该研究表明嗜酸性粒细胞通过组织蛋白酶L促进肺基质破坏和肺气肿。该研究使用单细胞RNA测序来鉴定哮喘和肺气肿小鼠模型中的嗜酸性粒细胞亚群，然后对这些亚群进行功能分析。对积累的嗜酸性粒细胞的评估揭示了弹性酶诱导的肺气肿和卵清蛋白诱导的哮喘小鼠肺部不同的转录组。通过使用抗白介素-5抗体减少嗜酸性粒细胞可改善弹性酶诱导的肺气肿。

值得注意的是，嗜酸性粒细胞衍生的组织蛋白酶L有助于细胞外基质的降解，从而导致肺组织的肺气肿。在小鼠模型中，组织蛋白酶L的抑制导致弹性酶诱导的肺气肿的减少。重要的是，嗜酸性粒细胞水平与血清组织蛋白酶L水平呈正相关，肺气肿患者的组织蛋白酶L水平高于无肺气肿患者。慢性阻塞性肺病患者嗜酸性粒细胞组织蛋白酶L的表达与肺气肿有直接关系。总的来说，这些发现强调了嗜酸性粒细胞衍生的组织蛋白酶L在细胞外基质降解和重塑中的重要作用，以及它与COPD患者肺气肿的相关性。

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种在全球广泛流行的多种疾病。肺气肿和小气道疾病是COPD的主要特征。目前的治疗方法，包括支气管扩张剂和吸入皮质类固醇，主要是影响气道炎症，以缓解症状，减轻肺功能下降，抑制急性加重。然而，慢性阻塞性肺病和肺气肿发展的病理机制尚不完全清楚。因此，除了戒烟，目前还没有有效的治疗方法来扭转这种状况。

关于肺气肿出现的流行理论围绕着相应组织内蛋白酶和抗蛋白酶之间的不平衡。α1-抗胰蛋白酶是中性粒细胞弹性酶的抑制因子，缺乏α1-抗胰蛋白酶可导致弹性酶释放调节不充分。因此，肺的结缔组织经历弹性蛋白降解，这一现象主要与肺气肿的进展有关弹性酶诱导的肺气肿带来的组织学和形态学特征与全腺泡型肺气肿相似。利用多种弹性蛋白酶灌注模型进行的探索表明，反复暴露于弹性蛋白酶显著触发肺嗜酸性粒细胞增多和随之而来的肺气肿变化；然而，嗜酸性粒细胞在这些过程中的确切机制和作用仍有待充分阐明。

蛋白酶，包括中性粒细胞弹性蛋白酶、基质金属蛋白酶(MMPs)和半胱氨酸蛋白酶，参与COPD患者肺气肿和小气道重塑的发展。Genschmer等人发现，活化的中性粒细胞外泌体传递的弹性蛋白酶与细胞外基质(ECM)结合并降解，从而促进肺气肿。许多采用吸烟小鼠COPD模型的研究表明，巨噬细胞和组织蛋白酶S (CTSS)中MMP表达的增强对于中性粒细胞相关性COPD中肺气肿的发展至关重要。近年来，嗜酸性粒细胞在其过程中的作用引起了人们的关注。广泛的队列研究结果表明，血液嗜酸性粒细胞水平>200/mm³的COPD患者肺功能恶化，肺气肿更严重，病情恶化的风险更高。

慢性阻塞性肺病患者嗜酸性粒细胞中CTSL表达与肺气肿相关（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy）

针对Th2或嗜酸性粒细胞炎症的治疗，如白细胞介素(IL)-5和IL-33/ST2，对COPD患者有有益的作用。然而，靶向IL-5受体的单克隆抗体不能减轻病情恶化。这表明有必要进行进一步的研究。与其他嗜酸性粒细胞相关疾病(如哮喘)相比，嗜酸性粒细胞在COPD病理生理中的确切作用尚不清楚，而嗜酸性粒细胞在哮喘中的确切作用正在研究中。之前的工作概述了猪胰腺弹性酶(PPE)诱导的小鼠肺气肿模型中的嗜酸性粒细胞炎症。另一项研究表明，嗜酸性粒细胞衍生的IL-13促进肺泡巨噬细胞中MMP-12的产生和肺气肿的发展。然而，目前尚不清楚嗜酸性粒细胞是否参与COPD的发展，如通过蛋白酶的分泌来降解ECM。

该研究在肺气肿小鼠肺中发现了一种独特的嗜酸性粒细胞表型，揭示了嗜酸性粒细胞衍生组织蛋白酶L (CTSL)在肺气肿发展中的关键作用。此外，CTSL在嗜酸性粒细胞中的表达与COPD患者肺气肿呈正相关。因此，CTSL是肺气肿患者，特别是嗜酸性粒细胞增多患者的潜在治疗靶点。

首都医科大学基础医学院徐霞副教授为第一作者，首都医科大学王辰院士、浙江大学医学院附属第二医院陈志华教授、中日友好医院黄可博士为共同通讯作者。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01634-x