新英格兰医学杂志刊登REDUCE-IT研究：鱼油时代来临？但别把钱浪费在补品上
2018-11-13 文韬 中国循环杂志
AHA2018科学会议公布的REDUCE-IT研究发现，有心血管病或糖尿病合并一种危险因素的甘油三酯升高的人群中，一种高剂量纯化形式的ω-3油[二十碳五烯酸(EPA)]能够带来显着获益。该研究也同期发表于《新英格兰医学杂志》。该研究的主要作者，马萨诸塞州波士顿布莱根妇女医院Deepak L. Bhatt说，研究结果“具有非常显着的统计学意义”。“主要终点的P值为0.00000001，小数点后有
AHA2018科学会议公布的REDUCE-IT研究发现，有心血管病或糖尿病合并一种危险因素的甘油三酯升高的人群中，一种高剂量纯化形式的ω-3油[二十碳五烯酸(EPA)]能够带来显着获益。该研究也同期发表于《新英格兰医学杂志》。
该研究的主要作者，马萨诸塞州波士顿布莱根妇女医院Deepak L. Bhatt说，研究结果“具有非常显着的统计学意义”。
“主要终点的P值为0.00000001，小数点后有7个零，即硬终点事件（心血管死亡/心肌梗死/中风）的次要终点是0.0000001，小数点后有6个零，”Bhatt说。“在我从事临床研究期间，我从未见过这种程度的统计学结果，绝非偶然。”
Bhatt说：“研究有可能会改善全世界数百万患者的诊疗。”
但研究者称，本试验使用的是纯化乙基酯EPA，已经被美国食品和药物管理局批准用于治疗甘油三酯非常高（≥500 mg/dL）的患者。而消费者不要把钱浪费在市面上卖的补品，因为这些补品通常为二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的混合物，没有受到严格的监管。另外，此次研究中使用的是每天4 g的大剂量EPA。
结果让人兴奋
REDUCE-IT试验入选了8179名患者（70%患确诊心血管病，30%患糖尿病和其他危险因素），已经服用他汀并且甘油三酯升高[135~499 mg/dL (1.5~5.6 mmol/L)），LDL-C水平在41~100 mg/dL之间。被随机分配到EPA组（每日总剂量4 g）或安慰剂组，随访中位数为4.9年。
EPA组有17.2%的患者发生主要终点事件，而安慰剂组患者为22.0%（风险比，0.75；95％CI=0.68-0.83，P<0.001）。
佛罗里达州迈阿密大学Carl Orringer称REDUCE-IT的结果“非常好，主要不良心血管事件绝对风险减少4.4%，包括心血管死亡、心肌梗死和中风的硬重点事件绝对风险降低3.6%，我们很少看到如此大的风险降低。”
Orringer指出，“这是一项重大试验，首次在甘油三酯高的群体中证实鱼油可作为他汀的补充。”
低剂量（每日1克）鱼油不管用
英国牛津大学Jane Armitage最近公布的ASCEND试验则表明，低剂量（每日1克）混合ω-3油的心血管风险没有益处。
Armitage说，每天1克鱼油的试验未显示出总体心血管益处。
“通常，低剂量鱼油对甘油三酯的影响微不足道，”她说，“至少在这种高甘油三酯人群中，似乎需要高剂量的鱼油才能获益。对于约三分之二没有甘油三酯升高的高风险患者，结果仍然有待观察。但贝特类药物的经验表明，针对高甘油三酯血症的患者才有效。”
在不良反应方面，EPA组显示房颤（3.2% vs 2.1%，P=0.004）和严重出血事件（2.7% vs 2.1%，P=0.06）住院率略有增加。
Orringer将安全数据描述为“令人鼓舞”：“我们需要意识到房颤有轻微增加，但考虑获益，这是一个可以接受的风险。”
获益可能并非来自甘油三酯降低
选择高剂量EPA进行研究是因为其有降低甘油三酯，但Bhatt表示，降低甘油三酯不太可能解释心血管风险的降低。
两组之间的甘油三酯水平有20%的差异（EPA组减少18.3%，安慰剂组减少2.2%）。 Bhatt评论：“这可能会导致事件相对减少6%至7%，但不会是相对减少25%那么大。”
研究基线时的平均甘油三酯水平为216 mg/dl（2.4 mmol/L）。“这实际上并不是非常高，许多患者的水平在这个范围内，”Bhatt指出。“我们认为正常的甘油三酯水平实际上可能太高了，就像过去的LDL-C一样。实际上它们可能会低得多。”
他指出，两组之间EPA水平差异很大（358％），“可以说，EPA起的作用比较大，但可能有多种机制，有人认为EPA可以稳定细胞膜，因为心脏骤停和心脏性猝死明显减少。除了减少我们希望的心血管死亡和心肌梗死，我们也看到了明显减少的中风和择期血运重建。”
Orringer同意降低甘油三酯似乎不太可能解释试验中显示的益处。
“EPA组的出血风险略高，因此这种药物可能具有一定的抗血栓作用，CRP下降表明有抗炎作用。心脏骤停和猝死的减少也表明也可能有膜稳定作用，”他补充说。
对照组选择有问题？
另一个争论点是两组之间高敏CRP（hsCRP）的差异很大（40%）。EPA治疗组患者的hsCRP水平从基线时的2.2 mg/L降至2年时的1.8 mg/L（降低14％），而安慰剂组显示CRP从基线时的2.1 mg/L增加至2.8 mg/L（增加32%）。
Bhatt再次表示，这种差异无法解释试验中所显示事件的相对风险降低。
克利夫兰中心Steve Nissen正在进行一项竞争性试验（STRENGTH），研究的是4克含有EPA和二十二碳六烯酸混合物的omega-3油。
“REDUCE-IT的结果令人印象深刻，”他指出，“但主要问题是使用矿物油作为安慰剂。矿物油可以减少他汀类药物的吸收，并且已被证明具有促炎作用，”他说，“目前还没有研究显示心血管结果能如此大幅减少，我们必须确保结果是真实的。”
“我会将这种药物用于符合REDUCE-IT标准的患者，但我将等待FDA批准这种用药，”Orringer说，“我喜欢谨慎，希望问题能够得到解答。”
来源：
1、Bhatt DL， et al. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. NEJM.November 10， 2018. DOI： 10.1056/NEJMoa1812792
2、Theheart.org. REDUCE-IT： 'A New Era' in CVD Prevention With High-Dose EPA
作者：文韬
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