Nature：个性化癌症治疗新时代：肿瘤内在疫苗接种（ISV）技术带来的希望

引言

癌症治疗领域正在经历一场革命，特别是在个性化癌症疫苗（personalized cancer vaccines）方面。近年来，随着COVID-19大流行期间mRNA技术的成熟，这种基于mRNA的个性化癌症疫苗技术正迅速推进，展示了前所未有的希望。然而，除了这种个性化的疫苗方法外，还有一种被称为“肿瘤内在疫苗接种（In Situ Vaccination, ISV）”的创新方法，正在获得越来越多的关注。

ISV的核心理念是利用癌症细胞的独特性来激发免疫系统的反应。癌症细胞含有与健康组织不同的遗传突变，这使它们在分子水平上与正常细胞截然不同。类似于病原体与人体细胞的区别，这些突变可以被用于制造个性化的疫苗，使免疫系统能够更好地识别和攻击癌变细胞。

传统的癌症治疗疫苗需要从患者的肿瘤中提取样本，进行全面的基因特征分析，以识别出独特的抗原（antigens）。然后，通过机器学习算法预测哪些抗原能够激发最强的免疫反应。接下来，含有这些抗原构建指令的mRNA被制成疫苗，针对个体患者量身定制。然而，这种方法复杂且成本高昂。

与此形成鲜明对比的是，ISV通过预先制备的现成组件来生成个性化的免疫反应，尽管听起来几乎是自相矛盾的，但实际上却是高效的。ISV的操作包括将一组药物直接送达肿瘤部位，以刺激免疫细胞，同时结合一种杀死癌细胞的干预措施（如放疗）。目标是利用放疗使垂死的癌细胞释放出其独特的抗原，从而使被刺激的免疫细胞吸收这些抗原，并触发全身性的免疫反应。换句话说，尽管方法不同，接受ISV治疗的患者同样能够对其自身的癌症产生免疫反应。

纽约西奈山医院的肿瘤学家Joshua Brody博士正是这一领域的先驱之一。近二十年来，他一直致力于研究如何通过疫苗接种来对抗癌症。Brody博士的研究表明，通过使用肿瘤内在疫苗接种，患者能够在不需要为每个患者单独制作疫苗的情况下，产生针对其肿瘤的高度个性化免疫反应。这一方法不仅减少了个性化疫苗制作的高昂成本和复杂性，还能在一定程度上避免全身性的副作用。

尽管ISV目前仍处于早期临床试验阶段，但已有不少患者在接受这种治疗后取得了显著的疗效。例如，Bill Morrison是一名患有B细胞淋巴瘤的患者，在接受Brody博士的ISV治疗后，成功进入完全缓解状态，并在随后的检查中继续保持无癌状态。这一成功案例为ISV的未来发展提供了重要的验证。

总的来说，肿瘤内在疫苗接种策略代表了一种全新的癌症免疫治疗方法，它不仅有望解决目前个性化癌症疫苗面临的挑战，还可能为癌症患者带来更广泛、更持久的治疗效果。随着进一步的研究和临床试验，ISV有望在不久的将来成为癌症治疗的新标准。（5月29日 Nature “Turning tumours against themselves”）

近年来，癌症治疗领域发生了许多变革，其中最引人注目的就是个性化癌症疫苗（personalized cancer vaccines）的兴起。随着COVID-19大流行期间mRNA技术的成功应用，这种基于mRNA的个性化癌症疫苗技术展示了前所未有的希望。然而，除了这种个性化的疫苗方法外，还有一种创新的方法被称为“肿瘤内在疫苗接种（In Situ Vaccination, ISV）”，正在获得越来越多的关注。这一方法有望解决许多现有癌症治疗方法的挑战，为患者提供新的希望。

癌症是一种由于细胞异常增殖而导致的疾病，是全球死亡的主要原因之一。传统的癌症治疗方法包括手术、放疗和化疗等，这些方法虽然在一定程度上有效，但往往伴随着严重的副作用，并且在许多情况下无法完全治愈癌症。近年来，免疫疗法（immunotherapy）成为了癌症治疗研究的热点。免疫疗法利用人体的免疫系统来识别和攻击癌细胞，被认为是一种有望彻底治愈癌症的新方法。

个性化癌症疫苗是免疫疗法的一种，通过提取患者的肿瘤样本，识别其中的特异性抗原（antigens），然后利用这些抗原制作疫苗，注射回患者体内，从而激发免疫系统攻击癌细胞。虽然这一方法展示了巨大的潜力，但其复杂性和高昂的成本限制了其广泛应用。

与个性化癌症疫苗不同，肿瘤内在疫苗接种（ISV）通过预先制备的现成组件来生成个性化的免疫反应，尽管听起来几乎是自相矛盾的，但实际上却是高效的。

纽约西奈山医院的肿瘤学家Joshua Brody博士正是这一领域的先驱之一。近二十年来，他一直致力于研究如何通过疫苗接种来对抗癌症。Brody博士的研究表明，通过使用肿瘤内在疫苗接种，患者能够在不需要为每个患者单独制作疫苗的情况下，产生针对其肿瘤的高度个性化免疫反应。这一方法不仅减少了个性化疫苗制作的高昂成本和复杂性，还能在一定程度上避免全身性的副作用。

Bill Morrison的临床案例

Bill Morrison的案例是肿瘤内在疫苗接种（In Situ Vaccination, ISV）成功应用于癌症治疗的一个重要实例，为这一创新疗法提供了实证依据。以下是对Morrison案例的详细介绍：

2017年，Bill Morrison在工作期间发现自己的颈部出现了肿胀。虽然没有疼痛，但他感觉到颈部一侧有些异常的肿胀。最初的血液测试引导医生进行了扫描，随后进行了活检，最终确认Morrison患有B细胞淋巴瘤（B-cell lymphoma），且已经扩散至全身。这一诊断结果对Morrison来说如晴天霹雳，因为此前他一直感觉良好，未曾意识到病情的严重性。

在确诊后，Morrison的家人开始寻找专业的淋巴瘤专家。最终，他们找到了Joshua Brody博士，纽约西奈山医院的一位肿瘤学家。Brody博士多年来一直研究如何通过疫苗接种来对抗癌症，这种研究为Morrison的治疗带来了希望。

ISV的治疗过程不同于传统的个性化癌症疫苗，而是利用现成的药物组合直接作用于肿瘤部位。具体过程如下：

药物组合：首先，通过一组药物来刺激免疫细胞的活动。然后，结合放疗等手段杀死癌细胞。

放疗：放疗的目的是使垂死的癌细胞释放出其独特的抗原，这些抗原随后被免疫细胞吸收。

免疫反应：刺激的免疫细胞吸收抗原后，会触发全身性的免疫反应，使患者的免疫系统能够识别并攻击癌变细胞。

Morrison参与了两个早期的临床试验。在第一次试验中，治疗方案包括放疗和两种免疫刺激药物。当时，Morrison的淋巴瘤被认为是低级别的“观察等待型”癌症，因此即使治疗失败，风险也相对较低。然而，这次试验未能成功阻止癌症的发展。

第二次试验则在Morrison的病情变得更加严重时进行。这次试验中增加了第三种药物，治疗效果显著。对于大多数试验参与者来说，治疗效果不明显，但对Morrison而言，这次治疗使他进入了完全缓解状态。虽然他在每次六个月的随访检查前仍然会感到紧张，但到目前为止，他依然保持着无癌状态。

Morrison的案例为ISV提供了重要的验证。这一治疗方法展示了其在治疗B细胞淋巴瘤中的潜力，并为进一步的研究提供了动力。ISV的成功不仅限于这一类型的癌症，还显示出其在广泛应用于其他类型癌症中的前景。

肿瘤内在疫苗接种的机制

ISV的核心理念是利用癌症细胞的独特性来激发免疫系统的反应。癌症细胞含有与健康组织不同的遗传突变，这使它们在分子水平上与正常细胞截然不同。类似于病原体与人体细胞的区别，这些突变可以被用于制造个性化的疫苗，使免疫系统能够更好地识别和攻击癌变细胞。

传统的癌症治疗疫苗需要从患者的肿瘤中提取样本，进行全面的基因特征分析，以识别出独特的抗原（antigens）。然后，通过机器学习算法预测哪些抗原能够激发最强的免疫反应。接下来，含有这些抗原构建指令的mRNA被制成疫苗，针对个体患者量身定制。然而，这种方法复杂且成本高昂。

与此形成鲜明对比的是，ISV通过预先制备的现成组件来生成个性化的免疫反应。ISV的操作包括将一组药物直接送达肿瘤部位，以刺激免疫细胞，同时结合一种杀死癌细胞的干预措施（如放疗）。目标是利用放疗使垂死的癌细胞释放出其独特的抗原，从而使被刺激的免疫细胞吸收这些抗原，并触发全身性的免疫反应。换句话说，尽管方法不同，接受ISV治疗的患者同样能够对其自身的癌症产生免疫反应。

ISV的优势和挑战

ISV的一个主要优势在于其“现成组件”的特点。尽管个性化mRNA癌症疫苗的开发者认为其定制化的方法是可行的，但为每个患者创建定制疗法的成本高昂。ISV的美妙之处在于，治疗对每个人都是相同的，但结果仍然是针对每个人的独特癌症的免疫接种。

此外，ISV理论上能够使每个接受治疗的个体暴露于更大的肿瘤抗原多样性中，而不仅仅是个性化mRNA疫苗选择的几十种抗原。这可能诱导出更强烈、更广泛的免疫反应，有效地攻击肿瘤，并可能减少复发。

然而，ISV也面临一些挑战。首先，由于需要将药物直接注射到肿瘤中，以避免全身性的副作用，这限制了其在难以接近的肿瘤中的应用。此外，由于需要精确地进行一系列干预措施，而不仅仅是单一的系统性给药，这对临床操作提出了更高的要求。第三，尚不清楚具体哪些抗原驱动了免疫反应，这使得直接测试ISV是否诱导了T细胞反应变得困难。如果临床效果不明显，研究人员将难以确定是疫苗接种失败，还是某些下游因素阻止了肿瘤的退缩。

未来展望

尽管面临挑战，ISV在治疗癌症方面的潜力不容忽视。Brody博士和其他研究人员正在继续推进这一不寻常的疫苗接种方法。他们的目标是通过进一步的研究和临床试验，优化ISV的治疗方案，探索更多的药物组合，以实现更强的疫苗反应。

ISV的开发不仅需要科学上的突破，还需要克服将这一概念推广到产业界的挑战。为了使ISV成为常规临床护理的一部分，需要进一步证明其商业开发的准备程度。虽然这一过程可能需要时间，但ISV展示的早期成功和不断增长的商业兴趣表明，这一方法有望成为未来癌症治疗的新标准。

总的来说，肿瘤内在疫苗接种策略代表了一种全新的癌症免疫治疗方法，它不仅有望解决目前个性化癌症疫苗面临的挑战，还可能为癌症患者带来更广泛、更持久的治疗效果。随着进一步的研究和临床试验，ISV有望在不久的将来成为癌症治疗的新标准。通过这一方法，癌症患者将有机会获得更个性化、更高效的治疗，最终战胜癌症，实现长期的健康和康复。

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https://www.nature.com/articles/d41586-024-01429-2