Nat Med：“基因酮的DNA编码中的突变”可有效抵抗肺癌及其它癌症
2017-10-03 佚名 medicalxpress
根据纽约大学一项研究表明，有助于肺癌发展的基因突变也使其易受一种有希望的实验性药物的影响。该研究发表在10月2日的自然医学杂志上。
根据纽约大学一项研究表明，有助于肺癌发展的基因突变也使其易受一种有希望的实验性药物的影响。该研究发表在10月2日的自然医学杂志上。
具体来说，这项研究发现，在基因酮的DNA编码中发生的突变可以帮助肺部腺癌细胞对抗一种叫做氧化应激的过程，在这种过程中，被称为活性氧(ROS)的分子被创造为“燃烧”燃料产生能量的副作用。癌症细胞需要额外的燃料来支持不正常的生长，产生更多的ROS，并且更多的依赖于自然产生的抗氧化剂，这些抗氧化剂能使ROS免受损伤细胞的损伤。
这项新的研究证实，削弱酮类功能的突变会导致更大的抗氧化剂的产生。该研究还发现，在与基因KRAS基因突变相结合的情况下，KEAP1突变会在癌细胞中产生弱点，从而导致癌细胞大量繁殖。
这项新研究发现的弱点反映了肺腺癌细胞利用额外的燃料来支持异常生长的能力。研究报告的作者说，除了大多数细胞使用的血糖，癌细胞还会分解一种叫做谷氨酸的化合物来产生能量。与此同时，这些细胞也会将谷氨酸作为一种支持抗氧化剂的过程的一部分排出。重要的是，癌细胞既不能分解能量，也不能分解同样的谷氨酸分子。
该研究团队认识到这种对谷氨酸的“竞争”是一种弱点，他们发现这种实验性的药物cb-389阻止了KRAS和KEAP1突变的小鼠的肿瘤生长，减少了谷氨酸的供应。由于腺癌细胞与酮类突变一起使用了如此多的谷氨酸，从而使抗氧化的产生，它们没有足够的能量来促进具有侵略性的，以克拉斯为主导的生长。因此,他们饿死了。
为了发现这一发现，研究小组使用了名为crispr-cas9的革命性的基因编辑系统。利用病毒将这个系统引入老鼠的肺细胞，研究者们在几个月的时间里做出了他们想要的基因改变，而不是传统的基因定位所需要的时间。然后，研究小组在已经有KRAS突变的肺癌细胞中禁用了KEAP1基因，而代谢测试证实了这一过程所产生的谷氨酸供应脆弱性。随后，药物数据显示，第一阶段的临床试验药物——cb-839，可能对具有这种突变组合的细胞特别有用。
Calithera说，他已经与Calithera公司进行了接触，该公司正在开发cb-389，以测试这种药物是否能在KRAS和KEAP1突变中更有效。除了肺癌之外，本周发表在eLife杂志上的另一项研究发现，酮-1突变可能也会使谷氨酰胺酶抑制剂，如cb-389更有效地对抗其他癌症，包括黑素瘤、骨癌、肾癌、尿道癌和结肠癌。
KRAS和KEAP1只代表了肺腺癌中18种最常见的突变基因的两种。研究人员计划在这一名单上进行研究，确定每个基因突变对癌细胞生存的贡献，揭示相关的代谢依赖性，以及筛选可能利用它们的药物。
每年大约有222500例新的肺癌病例被诊断出来。大约40%的肺癌是腺癌，它从通常分泌粘液的细胞开始。
原始出处：
Rodrigo Romero, Volkan I Sayin, Shawn M Davidson, et.al. Keap1 loss promotes Kras-driven lung cancer and results in dependence on glutaminolysis. Nature Medicine (2017)
作者：佚名
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