专家论坛｜胡鹏：丙型肝炎病毒感染与器官移植

HCV是一种嗜肝单股正链RNA病毒，HCV感染可引起急性和慢性肝炎，伴进行性肝损伤，导致肝硬化、失代偿性肝病和肝细胞癌（HCC）。据世界卫生组织估计，2015年全球有慢性HCV感染者7 100万，39.9万死于HCV感染引起的肝硬化或HCC。2019年全球有慢性HCV感染者5 800万，29万死于HCV感染引起的肝硬化或HCC，2019年全球新发感染者约150万。由于全球HCV感染人口的基数庞大，因此，HCV相关终末期肝病和HCC仍然是肝移植的主要适应证。

随着直接抗病毒药物（DAA）的泛基因型时代的到来，无干扰素的泛基因型方案在已知主要基因型和主要基因亚型的HCV感染者中都能达到90%以上的持续病毒学应答（SVR），包括器官移植后的HCV感染者，因此，可以认为，HCV感染不再影响器官移植的可及性和器官移植的结果。尽管近年来器官捐献和移植的比例不断增加，但对移植器官的需求仍然远远超过供应，加上抗HCV阳性供体的可用性和数量不断增加，越来越多的想法和研究数据考虑在HCV阴性受者中使用HCV病毒血症器官。本文将就HCV感染与器官移植进行综述。

1HCV感染移植受体

1.1   肝移植

2016年，世界卫生组织呼吁到2030年消除作为公共卫生威胁的HCV感染。尽管已取得一些进展，但世界卫生组织估计目前仍有5 800万人患有慢性丙型肝炎，每年约有150万新感染病例，约有30万人死亡。多个指南均推荐肝硬化失代偿患者首先考虑肝移植，特别是终末期肝病模型（MELD）评分≥18～20分患者。肝移植同样是HCC根治性治疗手段之一，尤其适用于肝功能失代偿、不适合手术切除及消融治疗的小肝癌患者。

目前用于治疗慢性HCV感染的DAA对晚期肝硬化和肝移植后患者均有效。研究数据表明，SVR显著降低进展性肝病、肝硬化失代偿、HCC、肝脏相关病死率和全因死亡率的风险。肝硬化患者实现SVR可改善MELD评分。

在Chhatwal等的一项建模研究中，使用来自United Network for Organ Sharing和SOLAR 1和SOLAR 2试验的综合数据，模拟了MELD评分在10～40分的患者在肝移植前和肝移植后使用DAA治疗HCV的长期预后。研究结果表明，如果MELD评分≤27分，在肝移植前治疗HCV可以增加预期寿命，但MELD评分较高的患者的预期寿命可能会降低。国际肝移植协会也发布了一份关于肝移植候选者HCV管理的共识声明，表明Child-Turcotte-Pugh B级和/或MELD评分<20且没有难治性门静脉高压的HCV相关肝硬化等待肝移植的患者可以接受抗病毒治疗，而Child-Turcotte-Pugh C级和/或MELD评分>30的患者不应该接受抗病毒治疗。从肝移植计划和患者的角度来看，还有几个额外的因素必须考虑。这些因素包括该地区预计的移植等待时间、HCV病毒血症供体的可获得性、活体供体的可获得性以及DAA治疗的可获得性。因此，指南推荐等待肝移植且MELD评分<18～20分肝硬化患者应在移植前尽快开始抗HCV治疗，并在移植前完成全部疗程。治疗后进一步评估获得SVR后的肝功能改善情况，如果肝功能改善明显，患者甚至可能从移植等待名单中移除。等待肝移植且MELD评分≥18～20分患者应首先进行肝移植，移植后再进行抗HCV治疗，但是，如果等待时间超过6个月，可根据具体情况在移植前进行抗HCV治疗。

在等待肝移植的HCV相关HCC患者中，关于HCV治疗时机的决定也很复杂。Prenner等研究了421例HCV肝硬化患者，其中33%有活动性HCC或HCC病史。HCC患者的SVR率仅为79%，而非HCC患者的SVR率为88%。在未达到SVR的29例HCC患者中，93%的患者在治疗时存在活动性肿瘤。无活性肿瘤患者或肿瘤切除/肝移植后患者的DAA治疗具有更好的SVR率。这些发现表明，DAA失败的主要预测因素是治疗时存在活动性HCC。国际肝移植学会关于HCV管理的共识声明表明，HCC合并代偿性肝硬化或失代偿性肝硬化的HCV感染者，如果在3～6个月内不进行肝移植，患者应接受抗病毒治疗。只有那些HCV相关的HCC和失代偿性疾病患者预计在3～6个月内接受肝移植，才建议推迟DAA治疗。

肝移植后，HCV的治愈可使发病率和死亡率显著降低。对于肝移植后患者HCV再感染或复发，及时进行抗病毒治疗与患者的全因死亡密切相关。移植后由于需要长期应用免疫抑制剂，HCV复发或再感染后可以明显加速肝纤维化，导致移植肝发生肝硬化甚至肝衰竭。因此，肝移植的患者一旦出现HCV RNA阳性，应及时抗病毒治疗。抗HCV治疗期间或之后需监测免疫抑制剂的血药浓度。多项研究推荐，移植后HCV复发或者再感染，可选择来迪派韦/索磷布韦（基因1、4、5、6型）或索磷布韦/维帕他韦（泛基因型），治疗时无需调整免疫抑制剂剂量。

综上所述，失代偿期丙型肝炎肝硬化患者在肝移植禁忌证或无法获得肝移植的情况下，应该接受抗HCV治疗，从而延长生存期。然而，为了优化肝移植候选者的预后，必须首先通过MELD评分衡量肝脏疾病的严重程度，并考虑HCC的存在和分期。此外，在移植中心的预期等待时间，患者的既往治疗和获得DAA治疗，仍然是HCV治疗时机的重要决定因素。

1.2   非肝实体器官移植

HCV感染者合并有慢性肾损伤（CKD）的比例远远高于普通人群，8.5%的20～64岁及26.5%的超过65岁的HCV感染者合并有CKD。CKD患者的抗HCV阳性率也明显高于普通人群，并且HCV伴CKD的患者其他系统的疾病风险明显增加。

在一项对接受肾移植患者移植后10年生存影响因素的研究中发现，HCV感染是影响肾移植患者移植后10年生存率的独立预后因素，慢性HCV感染与肾移植后10年患者及移植物存活率显著下降有关。然而，即使在DAA治疗之前的时代，对于慢性HCV感染者，移植比继续透析有明显的生存优势。Ingsathit等进行的一项系统回顾和荟萃分析显示，与接受肾移植的慢性HCV感染者相比，继续透析的患者死亡风险更高。而在DAA治疗时代之后，多项在终末期肾病和肾移植后的HCV感染者中进行的研究显示，多种DAA方案在这一类患者中是安全有效的。有关肾移植后的临床试验和多个真实世界研究表明，使用几种DAA方案具有出色的疗效和安全性。在一项Ⅱ期开放标签研究中，114例基因型1或4型HCV感染的肾移植受者随机接受DAA治疗12周或24周，所有患者均达到SVR，治疗耐受性良好。在一项西班牙队列研究中，103例肾移植受者在移植后接受DAA治疗，SVR达到98%。另外几项队列研究报告了肾移植受者DAA治疗后的良好结果，其SVR与未接受移植人群相当。

在胸部器官移植候选者中，HCV感染的患病率尚未得到研究。有关胸部器官移植病案报道和小样本病例研究中，DAA治疗的短期结果显示出抗病毒治疗的有益性。3例肺移植后患者采用索非布韦为基础的方案均达到SVR，具有良好的药物耐受性，无重大不良反应或免疫抑制药物剂量调整要求。在一组12例慢性HCV感染的心脏移植受者中，DAA治疗也观察到类似的结果。1例慢性HCV感染的终末期肺病患者接受双肺移植后，使用DAA治疗同样获得了HCV清除。尽管数据有限，但DAA治疗在胸部器官移植受者中的治愈率，预计与一般人群及肝或肾移植患者相似，治愈率较高。

与肝移植一样，一个重要的未解决的问题是HCV治疗在肾脏和其他非肝实体器官移植候选患者中的最佳时机。多个研究推荐，肾衰竭等待肾移植的患者应该尽早抗病毒治疗，因为移植后应用的免疫抑制剂可以加重、加快肝病进展。对于任何移植后接受DAA治疗的受者，必须考虑药物相互作用和排斥风险。药物-药物相互作用是选择DAA方案时需要考虑的一个重要因素。总的来说，免疫抑制剂和DAA之间几乎没有明显的药物相互作用。肾移植后CKD 1～5期患者，可以选择来迪派韦/索磷布韦（基因1、4、5、6型），或者索磷布韦/维帕他韦（泛基因型），不需要调整免疫抑制剂剂量。其他实质脏器移植后患者的治疗方案选择同肾移植后患者。

2HCV感染移植供体

尽管在过去的几十年里，器官捐献和移植的比例不断增加，但对器官的需求仍然远远超过供应。目前已经实施了多种战略来增加供体库：公共卫生宣传以增加器官捐赠，以及增加对高风险供体的利用。对于高危供体，在使用暴露于病毒感染（如巨细胞病毒或HBV）的器官的同时进行预防性治疗以预防感染和/或突破性感染后的治疗，已有良好的先例；因此，人们对将这种策略应用于HCV的兴趣越来越大。经卫生当局批准并经受者签署知情同意书后，HCV阳性器官移植给HCV病毒血症的抗HCV阳性受者是可能的。自20世纪90年代初以来，抗HCV阳性供体移植已用于慢性HCV受体；然而，在DAA治疗之前，在抗HCV阴性受体中使用这些器官会导致HCV传播率高，并降低患者和移植物的存活率。在过去的十余年中，高效DAA的发展使得HCV的治疗安全且成功，减少了慢性丙型肝炎患者的数量。DAA在所有基因型、移植受者和肾衰竭患者中的高安全性和有效性，加上抗HCV阳性供体的可用性不断增加，导致一些全球移植中心采用各种策略将HCV感染器官移植到非病毒感染受者中。鉴于死于药物过量的捐赠者通常较年轻，器官功能较好，这有可能显著提高移植率，并降低器官移植等待名单死亡率；然而，移植患有传染病的患者器官会带来重大的实际挑战和伦理考虑。

2.1   肝移植

近期2项研究对80例接受抗HCV阳性非病毒血症肝移植的HCV非病毒血症受体进行了前瞻性随访。移植后9例（11.5%）受者检测到HCV病毒血症，7例接受DAA治疗，其中6例患者在治疗12周获得SVR（SRV12）（未接受抗HCV治疗的2例患者在抗病毒治疗前死于非HCV感染相关原因，接受DAA治疗而未获得SVR12的1例患者在观察期结束时仅完成治疗）。这些令人鼓舞的结果为在非病毒血症受体中使用HCV病毒血症肝脏奠定了基础。一项前瞻性研究纳入10例接受了来自HCV病毒血症肝脏的非病毒血症受体，随后进行核酸检测，如果阳性则进行DAA治疗。与未经DAA预防的肾移植一样，100%的患者移植后可检测到HCV病毒血症。然而，短期结果非常好，在中位随访12.7个月时，SVR12为100%，患者和移植物存活率为100%。同样，另外2项前瞻性研究共纳入了16例HCV非病毒血症肝移植受者，均接受了HCV病毒血症患者的肝移植，移植后94%的受者可检测到病毒血症。所有患者均接受DAA治疗，其中13/16达到SVR12（3例患者在文章发表时处于不同治疗阶段），患者和移植物存活率为100%，中位随访为8～11个月。同时，一项前瞻性多中心观察性研究纳入了34例HCV血清阴性的肝移植受体接受了HCV血清阳性供者的移植（HCV病毒血症20例，非病毒血症14例）。6例接受了同期肝肾移植（SLK），4例接受了重复肝移植。没有接受非病毒血症移植的HCV受体发生了HCV病毒血症。所有接受HCV病毒血症移植的20例患者在肝移植后3天内确诊HCV病毒血症。DAA治疗的中位时间为27.5天。所有（20/20）患者完成治疗并达到SVR12。治疗耐受性良好，不良事件少。

基于上述研究，笔者认为使用HCV血清阳性移植物对HCV血清阴性受体进行肝移植，抗病毒治疗有效且耐受性良好。建议对患者和移植物的选择以及并发症进行仔细的持续评估，并及时开始抗病毒治疗。

2.2   肾移植

2017年的THINKER及随后THINKER-2开展的关于HCV病毒血症阴性的肾移植受者接受基因1型HCV病毒血症供者肾脏的前瞻性试验包括了20例肾移植患者。所有患者移植后都有可检测到的HCV病毒血症，随后开始使用DAA治疗12周（n=17），如果存在NS5A耐药相关位点（RAS）（n=3），则开始使用DAA联合利巴韦林（RBV）治疗16周。所有患者均获得SVR12，6个月时同种异体移植肾功能优于匹配对照组。随后的试验（EXPANDER）包括HCV基因1～3型和预防性治疗方案。患者在移植前接受DAA治疗12周，所有患者均达到SVR12，只有30%的患者在移植后出现可检测到的病毒血症。DAPPeR试验对移植前患者进行1次DAA治疗，然后移植后继续1次或3次DAA治疗：17/50例（34%）患者在移植后14天出现可检测到的病毒血症，由于其中11例患者有自限的低水平病毒血症，因此只有6/50例（12%）患者需要治疗。在这6例患者中，5例达到SVR12，1例患者由于耐药在第2周需要增加RBV，2例患者复发并需要再次接受二线DAA治疗。第6例患者二线治疗失败并拒绝进一步治疗。最近的两项前瞻性研究分别以10/10例（100%）和30/30例（100%）预防性使用DAA治疗4周和8周，达到SVR12。

在一项纳入了77例接受HCV病毒血症器官（包括64个肾脏）的HCV非病毒血症受体的前瞻性真实世界研究中，对受者进行移植后核酸检测以确定是否需要治疗。61/64例（95%）患者移植后出现HCV病毒血症，41例患者在研究结束时达到SVR，只有1例患者由于NS5A耐药相关位点而对初始治疗无反应。在中位随访8个月时，患者和移植物的存活率为98%。一篇综述对2015—2019年器官获取和移植网络登记的数据进行回顾，对抗HCV阳性病毒血症患者（n=196）和非病毒血症患者（n=349）与抗HCV阴性非病毒血症供体进行比较，证实了这些前瞻性试验中所看到的极好的短期预后，包括6个月时更好的同种异体移植物功能，1年移植物存活率或急性细胞排斥（ACR）频率没有差异。

2.3   心脏移植

全球第一项使用HCV病毒血症供体心脏的前瞻性研究包括11例非病毒血症受体，9例（85%）患者在移植后出现可检测的HCV病毒血症，并在移植后中位33天开始使用DAA治疗，100%达到SVR12。随后的几个研究中心报告了其采用类似策略的经验。总共包括165例HCV非病毒血症受体，均接受了HCV病毒血症供体的心脏，随后进行核酸检测，如果阳性则接受各种DAA方案治疗。158/165例（96%）患者移植后伴有SVR12的HCV病毒血症（4例患者在完成治疗前无病毒血症死亡，37例患者在发表时处于不同的治疗阶段）。报道的1年生存率为91%～95%，有8%～20%的ACR，1.5%～10%的抗体介导的排斥反应，0～43%的心脏移植血管病变。没有研究报告显著的HCV或DAA相关不良事件。同样，对2014—2018年的器官共享联合网络数据分析显示，与非HCV病毒血症供者相比，HCV病毒血症供者在原发性移植失败、急性排斥反应、移植后透析需求或1年生存率方面没有差异。近期一项研究对器官共享联合网络数据库评估的成人心脏移植名单进行回顾性分析，结果显示使用HCV阳性供体异体移植物有助于优化供体使用，在不影响早期生存的情况下降低等待名单死亡率。持续评估对于确保使用HCV阳性供体的长期安全性和有效性至关重要。

DONATE-HCV试验包括8例HCV非病毒血症受体，患者均接受了HCV病毒血症供体的心脏，随后立即接受了4周的DAA治疗，而另一项单中心试验包括20例HCV非病毒血症受体，患者在HCV病毒血症心脏移植前接受了1次DAA治疗，移植后接受8周DAA治疗。虽然100%的患者移植后可检测到HCV病毒血症，但27/28例（96%）患者获得SVR12（1例患者无病毒血症，但在结果发表时尚未达到SVR12），患者和移植物6个月生存率为100%。另一项试验评估了极短的DAA疗程的效果，在移植前接受1次DAA治疗，移植后使用7天DAA治疗。该试验纳入30例HCV非病毒血症受体，接受了HCV病毒血症供体的器官移植，包括13个肺、10个肾脏、6个心脏和1个肾-胰腺。21/30例（67%）患者在移植后立即检测到HCV病毒血症，然而，所有患者在移植后12周未检测到病毒，这表明预防性剂量后使用泛基因型DAA治疗7天可能足以预防慢性HCV感染。

2.4   肺移植

在一项纳入了5例HCV非病毒血症受体且肺部病情迅速恶化并接受了HCV病毒血症供体的肺移植的研究中，所有患者移植后均可检测到HCV病毒血症，并在DAA治疗12周后获得SVR。开始治疗的中位时间为28天，没有中断治疗及与HCV或DAA治疗相关的不良事件。

一些预防性和缩短DAA疗程的研究旨在降低HCV高传播率。DONATE-HCV试验纳入36例HCV非病毒血症受体在接受HCV病毒血症供体的肺移植后进行4周DAA治疗。34/36例（94%）移植后检测到病毒血症，28/28例在随访6个月时达到SVR。另一项单中心试验包括16例HCV非病毒血症受体，在接受HCV病毒血症供体的肺移植后3天内开始接受8周DAA治疗。11/16例（69%）患者移植后可检测到病毒血症，100%达到SVR12。另一项单中心试验比较了22例接受HCV病毒血症肺移植的HCV非病毒血症受体体外肺灌注加或不加紫外线照射的结果：分别为11/11例（100%）和9/11例（82%）患者在移植后可检测到病毒血症，其中18例患者在接受12周的DAA治疗后获得SVR。另外2例患者在完成治疗后8周和12周复发，其中1例患者表现为纤维化胆汁淤积性肝炎。最终，2例患者接受DAA联合RBV治疗后均达到SVR12。

2.5   HCV阳性的供体选择

对于HCV核酸检测阳性的肾脏供者，一些试点试验使用了肾脏供者概况指数（KDPI）的截止值，该指数是一种衡量器官质量的指标，但在DAA时代，在其他KDPI指标上，HCV感染的供体肾脏与非HCV感染的供体肾脏相匹配，具有相似的结果。同样，对于肝移植，无论供者年龄如何，移植前肝活检纤维化分期≤2的供者肝脏都是可以接受的。目前尚不清楚其他临床因素是否会影响供体选择和受体结果，包括HCV感染持续时间、HCV病毒载量、HCV基因型和既往HCV治疗。

2.6   HCV阴性受体接受HCV阳性供体器官的抗HCV治疗时机及方案选择

一项成本效益分析表明，推迟HCV治疗并接受HCV感染的肾脏比移植前HCV治疗并接受HCV非病毒感染的肾脏更可取，除非等待非病毒感染肾脏的额外等待时间<161天。对于失代偿性肝硬化和慢性HCV感染者，移植前或移植后治疗HCV的决定取决于肝功能障碍的程度，因为有些患者肝功能可能改善到足以不再需要肝移植。基于多项研究综合考虑，建议MELD<15分的患者在等待名单中接受HCV治疗（难治性腹水除外），MELD>25分的患者将HCV治疗推迟到移植后，以增加其移植机会。而MELD评分在15～25分的患者，需综合考虑整体器官库、预期等待时间、等待名单死亡率、临床改善的可能性和生活质量进行个案讨论。

在预防慢性HCV感染方面，移植前预防性DAA治疗和移植后缩短的DAA疗程似乎与标准DAA疗程一样有效，并且可以提高成本效益，但这在实际应用中仍然存在障碍。考虑到移植后开始并给予12周或更长时间的DAA治疗方案几乎可获得100%的SVR12，以及在短期预防方案中不少患者需要使用二线DAA再治疗，有研究推荐等到患者在移植后转变为HCV病毒血症，并根据基因型和耐药性测试进行完整的12周疗程的治疗。

3小结

考虑到HCV相关的肝脏疾病的显著发病率和病死率，肝移植仍然是HCV治疗的重中之重。既往认为HCV对非肝实体器官移植受者的患者和移植物生存都有负面的长期影响，随着DAA时代的到来，肝和非肝实体器官移植受者可以安全有效地接受新的DAA方案治疗。这有望从根本上消除丙型肝炎移植后肝脏和非肝脏并发症的风险。

利用抗HCV阳性的器官，可以最大限度地减少丢弃的器官和显著扩大可用的供体库，减少了移植等待名单的时间，增加等待名单上的患者获得移植的机会，特别是在等候名单时间长的地区将可能显著降低总体等候名单的发病率和病死率。在DAA时代，这一应用已被证明是安全有效的。然而，目前有关这一应用的研究数据及受者的长期预后数据仍不足。因此，在移植前确定DAA治疗的能力、移植后药物相互作用，并确保患者充分了解相关风险及移植成本是至关重要的。

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https://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.12449/JCH240404