Lancet：循证医学发现阻断IL6受体可能用于冠心病防治
2012-03-23 MedSci MedSci原创
近日，国际权威医学期刊《柳叶刀》The Lancet在线刊登了两项国际大规模荟萃分析（meta-analyses）研究成果，在这两篇论文中研究人员发布了令人注目的新数据，证实一种参与炎症信号通路的蛋白——白介素-6受体(IL6R)是冠状动脉心脏病（简称冠心病，CHD）的致病原因。这些研究发现表明靶向特异性炎症机制（例如IL6R介导的信号通路）的药物或许也能有效防治冠心病。当前有一种这样的药物toc
近日，国际权威医学期刊《柳叶刀》The Lancet在线刊登了两项国际大规模荟萃分析（meta-analyses）研究成果，在这两篇论文中研究人员发布了令人注目的新数据，证实一种参与炎症信号通路的蛋白——白介素-6受体(IL6R)是冠状动脉心脏病（简称冠心病，CHD）的致病原因。这些研究发现表明靶向特异性炎症机制（例如IL6R介导的信号通路）的药物或许也能有效防治冠心病。当前有一种这样的药物tocilizumab常用于治疗风湿性关节炎。
冠心病是指由于脂肪沉着堆积在冠状动脉内膜细胞内并导致血流阻塞的疾病。在两条主要冠状动脉的大分支中，脂质沉积逐渐扩散，这个过程称为动脉粥样硬化。形成的粥样斑块凸向动脉管腔，使动脉管腔狭窄。当冠状动脉发生梗阻时，心肌发生缺血（血供不足），则可导致心肌损害。是全球死亡率最高的疾病之一。长期以来科学家们对于炎症在动脉粥样硬化中的作用投入了相当大的研究兴趣，然而直到现在仍未证实它与特异性炎性标记物之间的直接因果联系。
尽管从前有大量的研究报告各种炎症指标与心脏病发作风险存在相关性，然而人类遗传研究表明这些只反应了关联性，而没有证实存在因果关系。
在第一篇文章中，IL-6R遗传学协会和新兴危险因素协作组（IL6R Genetics Consortium and Emerging Risk Factors Collaboration）报告了一种抑制炎症降低心脏病风险的遗传变异。
研究人员对来自82项研究中超过200万人的遗传和生物标记信息进行了分析，评估了IL6R基因的功能性遗传变异(Asp358Ala ，已知可调控IL6R信号通路)对冠心病的易感性的影响。研究证实358Ala等位基因与一种明确的抗炎效应有关，降低了血液中C-反应蛋白（C-reactive protein）和纤维蛋白原的水平，遗传一个拷贝358Ala可将冠心病风险降低3.4%。
作者们表示：“这些结果支持了冠心病的炎症假说，鼓励人们将探索调控IL6R信号通路作为预防冠心病的手段。”
在第二篇文章中，IL6R孟德尔随机化分析协会（IL6R Mendelian Randomisation Analysis Consortium）分析了来自40项研究涉及大约13.35万参与者的数据，以检测利用药物阻断IL6受体发挥促炎性效应，是否能降低一般人群的冠心病风险。
利用孟德尔随机化分析，研究人员发现了一种IL6R单核苷酸多态（SNP）基因变异(rs7529229)——代表了Asp358Ala变异，其对于几个炎性标记和与相关信号通路的影响与几项试验中报告的利用tocilizumab.药物阻断风湿性关节炎患者体内IL6R的效应一致。
进一步的荟萃分析预测相同的(rs7529229)变异与总共25 458名冠心病患者和100 740对照者的冠心病低风险相关，每遗传一个拷贝的变异对应冠心病风险降低5%。作者们由此得出结论：阻断IL6R可能提供了一条预防冠心病的新治疗途径。
来自荷兰阿姆斯特丹学术医学中心的Matthijs Boekholdt和Erik Stroes在一篇评论中表示：“总体来说，这些大规模和高度一致的结果为抑制炎症信号是一条有吸引力的降低冠心病风险的策略这一观点提供了强有力的支持。”
doi:10.1016/S0140-6736(11)61931-4
Interleukin-6 receptor pathways in coronary heart disease: a collaborative meta-analysis of 82 studies
IL6R Genetics Consortium Emerging Risk Factors Collaboration‡
Background Persistent inflammation has been proposed to contribute to various stages in the pathogenesis of cardiovascular disease. Interleukin-6 receptor (IL6R) signalling propagates downstream inflammation cascades. To assess whether this pathway is causally relevant to coronary heart disease, we studied a functional genetic variant known to affect IL6R signalling.
Methods In a collaborative meta-analysis, we studied Asp358Ala (rs2228145) in IL6R in relation to a panel of conventional risk factors and inflammation biomarkers in 125 222 participants. We also compared the frequency of Asp358Ala in 51 441 patients with coronary heart disease and in 136 226 controls. To gain insight into possible mechanisms, we assessed Asp358Ala in relation to localised gene expression and to postlipopolysaccharide stimulation of interleukin 6.
Findings The minor allele frequency of Asp358Ala was 39%. Asp358Ala was not associated with lipid concentrations, blood pressure, adiposity, dysglycaemia, or smoking (p value for association per minor allele ≥0·04 for each). By contrast, for every copy of 358Ala inherited, mean concentration of IL6R increased by 34·3% (95% CI 30·4—38·2) and of interleukin 6 by 14·6% (10·7—18·4), and mean concentration of C-reactive protein was reduced by 7·5% (5·9—9·1) and of fibrinogen by 1·0% (0·7—1·3). For every copy of 358Ala inherited, risk of coronary heart disease was reduced by 3·4% (1·8—5·0). Asp358Ala was not related to IL6R mRNA levels or interleukin-6 production in monocytes. Interpretation Large-scale human genetic and biomarker data are consistent with a causal association between IL6R-related pathways and coronary heart disease.
Funding British Heart Foundation; UK Medical Research Council; UK National Institute of Health Research, Cambridge Biomedical Research Centre; BUPA Foundation.
作者：MedSci
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