利奥西胍在患有肺动脉高压的儿童群体（年龄≥6岁）中的群体药代动力学研究

研究背景：

PATENT-CHILD研究调查了年龄≥6岁至<18岁的肺动脉高压（PAH）儿童的利奥古特，该研究根据体重调整后的剂量为2.5mg TID，使用片剂或小儿口服悬浮液治疗。PATENT-CHILD表明，利奥西胍的安全性可以接受，而且小儿患者的个别血浆浓度与成人患者的血浆浓度一致。

研究方法：

利用PATENT-CHILD的数据集，并在现有的成人PAH患者利奥西胍及其主要代谢物（M1）的群体药代动力学（PK）模型的基础上，建立了利奥西胍-M1耦合PK模型。最终开发的模型包含了利奥西胍的单室模型和M1的单室模型，允许M1的系统前形成。该模型包括体重的异速膨胀指数。

研究结果：

儿童和成年PAH患者对利奥西胍的表观清除率相似（中位数[四分位数范围]为2.20[1.75-3.44]和2.08升/小时[1.55-2.97]）。导致较低PK暴露的因素是PATENT-CHILD中较低的利奥西胍维持剂量，以及与成人患者相比，一些青少年患者的利奥西胍清除率较高。没有观察到配方、性别或年龄对利奥西胍PK的影响。一项探索性的PK/药效学分析发现，使用利奥古特治疗的儿童患者6分钟步行距离的增加与利奥西胍PK无关。

研究结论：

身体大小是决定成长中儿童PK的主要因素，该模型支持临床数据，即对于体重<50公斤的儿童，应使用体重调整后的利奥西胍剂量，以达到与成人PAH患者类似的暴露量。

参考文献：

Willmann S, Keller AK, Meyer M, van der Mey D, Wirsching G, Zhang Y, Drenth HJ, Keunecke A, Vendel E, Saleh S. Population pharmacokinetics of riociguat in a pediatric population (aged ≥6 years) with pulmonary arterial hypertension. Pediatr Pulmonol. 2022 Dec 11. doi: 10.1002/ppul.26277. Epub ahead of print. PMID: 36507572.