ASCO 2021：免疫治疗新进展！中国智造替雷利珠单抗多项研究成果亮相

2021年6月4日，全球肿瘤界的年度盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会正式拉开序幕，百济神州在今年ASCO年会上公布了其在实体瘤和恶性血液瘤领域的多项临床试验结果与最新进展。其中，由北京大学肿瘤医院副院长、消化肿瘤内科主任沈琳教授牵头的百泽安®（替雷利珠单抗）对比化疗用于二线治疗晚期不可切除/转移性食管鳞状细胞癌患者的全球3期临床研究（RATIONALE 302研究）以及百泽安®单药治疗既往经治的、局部晚期不可切除或转移性的微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤患者的2期临床研究（RATIONALE 209研究）数据正式对外公布。

RATIONALE 302研究是消化道肿瘤领域首个由中国研究者担任Leading PI的全球3期研究，也是首个食管鳞癌全球3期研究，其数据表现亮眼，成为今年ASCO备受关注的研究项目之一。

食管癌是消化道领域最常见的恶性肿瘤之一，中国作为食管癌的高发国家，每年新发病例数约占全球的53.7%，死亡病例数约占全球的55.7%。食管癌主要分为鳞癌和腺癌，其中欧美国家以腺癌为主，约占整体发病率的70%。而在我国，95%以上的患者为食管鳞癌。近年来随着免疫治疗在食管癌上的应用，过去四十多年食管癌治疗药物原地踏步的状况得以打破。目前美国NCCN和国内CSCO指南均推荐免疫方案治疗食管鳞癌，标志着食管鳞癌正式进入到免疫治疗时代。

RATIONALE 302研究是一项随机、开放性、多中心的全球3期临床试验（NCT03430843），旨在评估百泽安®对比研究者选择的化疗作为晚期或转移性ESCC患者二线治疗的有效性和安全性。试验主要终点是意向性治疗（ITT）人群的总生存期（OS）；关键次要终点是PD-L1高表达患者（定义为目测估计综合阳性评分 [vCPS] ≥10%）的OS，其他次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和安全性，共有512例来自亚洲、欧洲和北美的11个国家或地区的患者入组试验，这些患者以1：1的比例随机分配至百泽安®组或化疗组（化疗组的治疗方案为研究者选择的紫杉醇、多西他赛或伊立替康）。

据沈琳教授介绍，由于东西方食管癌病理类型分布存在巨大差异，为保障临床研究的高质量与高水平，真正做出具有全球代表性的研究成果，RATIONALE 302在研究设计上做了充分考量，研究人群充分覆盖了亚洲、欧洲和美国等多个国家和地区，且入组患者的比例较为平均，这与过往以中国人群为主、国际人群占比较少的全球临床研究有很大不同。此外，在对照组治疗方案的选择上，研究者团队充分考虑了不同国家和地区的临床实践差异，以研究者选择的化疗药物作为对照，使得整体研究结果成为适用于不同国家的高级别循证医学证据。

此次ASCO年会上公布的RATIONALE 302研究数据显示：该研究的主要终点——意向性治疗（ITT）人群的中位总生存期（OS）达8.6个月，降低死亡风险超过30%，且客观缓解率（ORR）达20.3%，数据表现亮眼。RATIONALE 302不仅是首个食管鳞癌全球研究，更是目前唯一一个全球全人群生存获益的3期研究。研究结果表明，替雷利珠单抗在食管鳞癌二线单药治疗中的疗效优于化疗，为患者带来了良好的OS获益。这项试验结果为后续百济神州与全球监管机构的沟通提供了有力支撑。

同时，遍地开花，百泽安®全球临床研究接连取得显著进展。百泽安®是百济神州全球首款免疫肿瘤治疗药物，于2019年12月在国内获批上市，先后被批准用于复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤、局部晚期或转移性尿路上皮癌和一线晚期鳞状非小细胞肺癌的治疗。与其他抗PD-1抗体药物不同的是，替雷利珠单抗经过基因工程改造，优化了抗体的Fc段，最大限度地减少了与巨噬细胞上 FcγR的结合，从而消除了抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP），使得T细胞消耗减少，抗肿瘤活性增强。替雷利珠单抗特有的抗原结合表位，在PD-1上的结合面与肿瘤的PD-L1大范围重叠，能够更大限度地阻断PD-1与肿瘤PD-L1的结合，且亲和力较高。

2021年1月，百济神州与全球制药巨头诺华就百泽安®在海外多个国家的开发、生产以及商业化达成合作与授权协议，创下目前国内单品种药物授权交易金额的最高记录。随着与诺华合作的全面展开，百泽安®正在加速拓展全球布局并展开广泛的临床研究。据悉，凭借在临床上的良好表现，RATIONALE 302有望在今年进入美国NCCN指南，百泽安®将有望成为首个被美国NCCN指南推荐的中国创新生物药，助力百泽安®加速海外上市进程，早日惠及更多全球患者。截至目前，百泽安®共有35项临床试验在全球展开，其中17项为注册性临床试验，覆盖肺癌、肝癌、食管鳞癌、胃癌等高发癌种，全球总计入组患者达7,700多名。

此次ASCO年会上，百济神州还公布了另一项百泽安®单药治疗既往经治、局部晚期不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤患者的2期临床研究结果。该研究以结直肠癌为主，整体客观缓解率（ORR）达45.9%。此外，百泽安®用于治疗复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的关键2期临床试验的长期随访有效性和安全性结果也在此次年会上公布。

据悉，百济神州还在广泛探索免疫联合疗法的治疗组合，并在本次ASCO年会上公布了其中三项用药组合的临床试验设计及结果，包括百泽安®联合在研抗TIGIT抗体ociperlimab、百泽安®联合化疗、以及百泽安®联合由Zymeworks授权的在研抗HER2双特异性抗体zanidatamab（ZW25）。随着全球临床拓展的加速、百泽安®被纳入新版国家医保药品目录以及百济神州广州生物药生产基地正式投入商业化生产，越来越多的患者将有望通过医保的惠民价格，使用上这款国际品质的抗癌新药。

参考资料
1，International Agengy for Research on Cancer in 2018, WHO data cancer today. https://gco.iarc.fr/today/explore
2， 中华人民共和国卫生健康委员会.食管癌诊疗规范（2018年版）
3，Zhang T, et al. Cancer Immunol Immunother.2018;67(7):1079-1090
4，Yingcai Feng, et al. AACR.2019; Volume 79, Issue 13 Supplement, pp.2383
5， Abstract #4048 American Association for Cancer Research March 29-April 3,2019, Atlanta, GA.