给药的昼夜节律，一天24小时的不同时间点输注PD-1抑制剂，生存率相差4倍！

癌症的免疫疗法其实存在很久了，最早19世纪末就有相关的研究，在人体开展的临床试验开始于20世纪的70年代，这里涉及的药物有灭活的微生物、多克隆抗体、干扰素和白细胞介素等等。免疫检查点抑制剂PD-1是最近出现的，由于表现出非常好的治疗效果，目前在很多实体瘤里被批准进行临床使用。

说到PD-1抑制剂就不得不提及治疗效率的问题，为何不同的患者效果差别很大？有的时候我们会进行相关的分子检测，比如PD-L1表达或微卫星高度不稳定性MSI等等。但如果说治疗的差异可能与给药时间点有关您可能会不信，但需要说明的是免疫细胞和癌细胞对免疫疗法的反应，会随着24小时时间尺度而有差异。当然咱们不能随便说这个结论，我们主要还是从国外刊登的学术文献去学习知识，给大家以通俗的语言解释一下。

昼夜节律与免疫系统之间的相互作用

一、免疫疗法与给药时间点有关系

免疫疗法主要是要借助人体的免疫系统，而人体的免疫系统也是有昼夜节律的。就相当于我们人白天的早晨和晚上，不同的时间点精神面貌存在差异，这样的话我们就能理解人体的免疫系统在24小时也存在差异，那么不同时间点输注PD-1药物就存在疗效的差异。

动物模型证实的昼夜节律与免疫功能

我们这篇文章后面的参考文献总结了14项回顾性研究，这些研究共涉及来自9个国家的3250名晚期癌症患者，涉及到的肿瘤类型有黑色素瘤、肺癌、肾癌、膀胱癌、食道癌、胃癌和肝癌。

总结起来就是随着免疫检查点抑制剂输注时间（ToD）的不同，疗效是存在巨大且一致的差异。相比较晚的输注时间，早期输注时间使用PD-1可以将无进展生存率和总体生存率提高4倍。

因为肿瘤的治疗遵循询证医学，人家既然做出了这种研究结果还能刊登在国际学术期刊，那就值得去看看是怎么回事。研究者自己的分析认为是人体强大的生物钟机制造成的，我们人体的昼夜节律系统在24小时协调系统、全身生理学等。因此昼夜节律的紊乱会引发或加速致癌作用，并导致癌症治疗的失败，可能的机制是通过免疫抑制肿瘤微环境导致的肿瘤免疫逃避实现的。

人体与免疫相关的因子24小时浓度

参考文献：

Abdoulaye Karaboué., Why does circadian timing of administration matter for immune checkpoint inhibitors’ efficacy? British Journal of Cancer. 2024.