Blood:C1抑制剂正常的遗传性血管性水肿的发病机制

2019-01-16 MedSci MedSci原创

血浆蛋白凝血因子XII(FXII)和血管舒张素酶原相互激活,形成蛋白酶FXIIa和血管舒张素的过程,通过表面(接触激活)增强,并受丝氨酸蛋白酶C1-抑制剂的调控。血管舒张素裂解大分子激肽原(HK),释放血管活性肽缓激肽。遗传性血管水肿(HAE)患者因血管舒张素活性失调或血管舒张素酶原激活增多,导致软组织肿胀发作。虽然大部分HAE病例是由于血浆C1-抑制剂活性降低导致的,但一直以来,HAE还与FXI

血浆蛋白凝血因子XII(FXII)和血管舒张素酶原相互激活,形成蛋白酶FXIIa和血管舒张素的过程,通过表面(接触激活)增强,并受丝氨酸蛋白酶C1-抑制剂的调控。血管舒张素裂解大分子激肽原(HK),释放血管活性肽缓激肽。遗传性血管水肿(HAE)患者因血管舒张素活性失调或血管舒张素酶原激活增多,导致软组织肿胀发作。虽然大部分HAE病例是由于血浆C1-抑制剂活性降低导致的,但一直以来,HAE还与FXII的Thr309被赖氨酸/精氨酸取代(FXII-Lys/Arg309)有关。

近期,Ivan Ivanov等人发现FXII-Lys/Arg309在309残基之后的部分容易被凝固蛋白酶(凝血酶和凝血因子XIa)裂解掉,导致产生一种截断的FXII(δFXII)。δFXII被血管舒张素激活的催化效率比FXII全长高15倍。

在人类和小鼠血浆中,PK和δFXII相互激活的增强率似乎可压倒C1抑制剂的正常抑制功能,导致HK裂解增多。在给予了人FXII-Lys/Arg309的小鼠中,通过灌注组织因子诱导凝血酶产生可通过形成δFXII增强HK裂解。此外,在体内外,可通过FXII重链(15H8)抗体结合野生型FXII产生δFXII的效应。

总而言之,本研究不仅有助于我们理解携带FXII-Lys/Arg309的患者为何在创伤后容易发生血管水肿,而且揭示了FXII重链的调节功能——限制血浆PK的激活。

原始出处:

Ivan Ivanov, et al.A mechanism for hereditary angioedema with normal C1-inhibitor: an inhibitory regulatory role for the factor XII heavy chain.Blood 2018 :blood-2018-06-860270; doi: https://doi.org/10.1182/blood-2018-06-860270 

本文系梅斯医学(MedSci)原创编译,转载需授权!

作者:MedSci



版权声明:
本网站所有注明“来源:梅斯医学”或“来源:MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言
评论区 (7)
#插入话题

相关资讯

JAMA:Cinryze用于遗传性血管性水肿有效时间长达2.6年

2012年7月27日,ViroPharma公司宣布常规预防性应用Cinryze(人C1酯酶抑制剂)对于大部分接受治疗的遗传性血管性水肿(HAE)的患者有效且长期使用安全。HAE是一种案件的,让人严重衰弱的,威胁生命的遗传性疾病,因为缺乏一种叫做C1抑制剂的血浆蛋白。文章题为HAE患者预防性应用纳米化过滤的C1抑制剂的有效性安全性。Bruce L. Zuraw医生和Ira N. Kalfus医生通过

FDA受理杰特贝林全球皮下预防性治疗药物CSL830上市申请,治疗遗传性血管性水肿(HAE)

杰特贝林(CSL Behring)近日宣布,美国食品和药物管理局(FDA)已受理该公司低容量皮下(subcutaneous,SC)注射剂型C1酯酶抑制剂(C1-INH)人替代疗法CSL830的生物制剂许可申请(BLA)。此次BLA,寻求批准CSL830作为一种预防性治疗药物,用于预防遗传性血管性水肿(hereditary angioedema,HAE)的发作。 遗传性血管性水肿(HAE)即补体

BioCryst启动BCX7353对遗传性血管性水肿患者的长期安全性试验

BioCryst于2018年2月28日宣布第一位患者入组BCX7353的长期安全性试验(APeX-S),以评估BCX7353的两种剂量强度,作为遗传性血管性水肿(HAE)患者的预防性治疗。HAE是一种罕见的、严重的、致命的遗传病症,可导致包括喉咙或气道在内的全身各处皮肤肿胀。

NEJM:口服血浆激肽释放酶抑制剂预防遗传性血管性水肿

由此可见,每天一次口服125mg或更多剂量的BCX7353可使遗传性血管性水肿的发作率显著低于安慰剂。轻微的胃肠道症状是其主要的副作用。

FDA拒绝将Pharming公司的Ruconest用于预防遗传性血管性水肿

美国监管机构拒绝了Pharming公司的申请:将Ruconest的治疗范围扩大到预防遗传性血管性水肿(HAE)。美国食品和药物管理局(FDA)的完整回应函(CRL)要求其进行额外的临床试验,以进一步评估药物在这种情况下的有效性。