Blood：FVIII-纳米抗体融合蛋白与VWF形成稳定的相互作用，可延长FVIII的作用时间、减弱FVIII的免疫反应

2018-08-02 MedSci MedSci原创

FVIII纳米抗体vWF

中心点：VIII因子与抗VWF纳米抗体融合可增强VWF的亲和力，高达25倍，而且不影响FVIII活性。稳定的VWF结合可使FVIII的循环存活率提高达2倍，并可减少抗FVIII抗体的产生。摘要：血管性血友病因子（VWF）调节VIII因子（FVIIII）的清除和抗FVIII免疫反应。虽然FVIII/VWF相互作用具有高亲和力，但结合和解离动力学显示有2-5%的FVIII处于游离状态。为了避免在体内研

中心点：

VIII因子与抗VWF纳米抗体融合可增强VWF的亲和力，高达25倍，而且不影响FVIII活性。

稳定的VWF结合可使FVIII的循环存活率提高达2倍，并可减少抗FVIII抗体的产生。

摘要：

血管性血友病因子（VWF）调节VIII因子（FVIIII）的清除和抗FVIII免疫反应。虽然FVIII/VWF相互作用具有高亲和力，但结合和解离动力学显示有2-5%的FVIII处于游离状态。为了避免在体内研究FVIII-VWF复合物时受到游离FVIII的干扰，Vincent Muczynski等人设计了FVIII-纳米抗体融合蛋白，纳米部分可靶向VWF。该融合蛋白，被命名为FVIII-KB012bv，与B-domainless FVIII（BDD-FVIII）相比，其与VWF的亲和力增加25倍。

体外分析显示单期凝血和显色法均存在全辅助因子活性（活性/抗原比分别是1.0±0.3和1.1±0.3）。在体内，与BDD-FVIII相比，FVIII-013bv的平均滞留时间延长2倍（3.0h vs 1.6h）。尾部钳夹出血实验显示，输注FVIII后24小时内，输注FVIII-013bv的小鼠明显比输注BDD-FVIII的小鼠失血量减少（15±7ul vs 194±146ul；p=0.0043）。

此外，研究人员在检测FVIII缺陷型小鼠的抗FVIII抗体形成时，意外发现针对FVIII-013bv的免疫应答反应明显较针对BDD-FVIII的反应弱（予以FVIII-013bv或BDD-FVIII治疗后分别有1/8和14/16的小鼠体内产生抗FVIII抗体）。

本研究表明FVIII可与VWF建立稳定的相互作用，进而延长FVIII的存活期，并可减轻针对FVIII的免疫反应。

原始出处：

Vincent Muczynski， et al. A factor VIII-nanobody fusion protein forming an ultra-stable complex with VWF： effect on clearance & antibody formation. Blood  2018  ：blood-2018-01-829523；  doi： https：//doi.org/10.1182/blood-2018-01-829523

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