Circulation：PDZ 结合激酶，肺动脉高压血管重塑的新型调节剂

研究背景：

肺动脉高压（PAH）是一种罕见但严重的肺血管疾病，其特征是肺动脉内血压的异常升高，主要源自肺部小动脉的结构性改变。这种异常的血压升高会导致肺动脉系统的不适当重塑，最终导致右心室功能衰竭和患者死亡。尽管针对PAH的治疗手段有所改善，但患者的长期预后仍然不容乐观，因此需要更有效的治疗策略和靶点。

研究方法：

我们采用了多种分子生物学技术，包括微阵列、RNA测序、定量聚合酶链反应、免疫印迹以及肺组织和分离的肺动脉的免疫染色，来分析多种小鼠和大鼠肺动脉高压（PH）模型以及人类PAH患者的基因表达情况。我们还通过数字超声、血流动力学测量以及形态学评估等手段对PH进行了全面评估。

研究结果：

我们的研究发现，在高血压大鼠的肺动脉组织中，存在一个新的候选靶点，即PBK（PDZ结合激酶），其在多种PH模型和人类PAH患者中均呈现上调表达的趋势。PBK是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，在细胞增殖过程中扮演着重要角色。我们的进一步研究表明，PBK在肺动脉中层组织中大量上调，主要与平滑肌细胞标记物重叠。通过增强PBK功能的实验方法，我们发现PBK的活性形式可以显著促进肺动脉平滑肌细胞的增殖，而沉默PBK、使用PBK的显性阴性形式或使用PBK的药理抑制剂均可减少细胞增殖。此外，我们还发现，PBK与肺动脉平滑肌细胞中的PRC1（细胞分裂蛋白1）结合，并且多个参与细胞分裂的基因在PH实验模型和人类PAH中呈上调表达。PBK的活性可以增加PRC1的磷酸化水平，并支持肺动脉平滑肌细胞的细胞分裂过程。

研究结论：

综合而言，我们的研究揭示了PBK作为一种新的靶点，在PAH的发展过程中发挥着重要作用。PBK的上调促进了肺动脉平滑肌细胞的增殖，并通过影响细胞分裂和细胞周期动态，进而促使肺动脉中层组织的增厚、纤维化，以及增加的血管阻力，最终导致右心室负荷增加、右心室重构和PH的发生。因此，PBK可能成为未来PAH治疗的一个重要靶点，其药理抑制剂可能具有重要的临床应用前景。

参考文献:

Bordan Z, Batori R, Haigh S, Li X, Meadows ML, Brown ZL, West MA, Dong K, Han W, Su Y, Ma Q, Huo Y, Zhou J, Abdelbary M, Sullivan J, Weintraub NL, Stepp DW, Chen F, Barman SA, Fulton DJR. PDZ-Binding Kinase, a Novel Regulator of Vascular Remodeling in Pulmonary Arterial Hypertension. Circulation. 2024 Apr 29. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.067095. Epub ahead of print. PMID: 38682326.