Nat Cancer：中山大学张弩等团队合作揭示苏氨酸代谢驱动肿瘤异常tRNA修饰和蛋白翻译

癌症通常会对翻译和代谢进行重编程，但人们对这两个特征在癌症干细胞中如何协调知之甚少。

2024年3月22日，中山大学张弩及匹兹堡大学Jeremy N. Rich共同通讯（吴序嘉为本文第一作者）在Nature Cancer 在线发表题为“Threonine fuels glioblastoma through YRDC-mediated codon-biased translational reprogramming”的研究论文，该研究发现苏氨酸通过YRDC介导的密码子偏倚翻译重编程为胶质母细胞瘤提供燃料。该研究发现胶质母细胞瘤干细胞(GSCs)显示出升高的蛋白质翻译。为了剖析潜在的机制，进行了CRISPR筛选，并确定YRDC是GSCs中最重要的必需转移RNA (tRNA)修饰酶。

YRDC在ANN解码tRNA物种(A表示腺苷，N表示任何核苷酸)上催化形成N⁶-苏酰基氨基腺苷(t⁶ A)。在体外和体内，靶向YRDC可减少t⁶ A的形成，抑制全局翻译，抑制肿瘤生长。苏氨酸是YRDC的重要底物。苏氨酸在GSCs中积累，通过YRDC促进t⁶ A的形成，并将蛋白质组转移到支持具有ANN密码子偏见的有丝分裂相关基因。饮食中限制苏氨酸(TR)可减少肿瘤t⁶ A的形成，减缓异种移植物生长，增强化疗和抗有丝分裂治疗的抗肿瘤疗效，为饮食干预癌症治疗提供了分子基础。

胶质母细胞瘤(GBM)是最常见的原发性恶性脑肿瘤，中位生存期不到2年。由于肿瘤内形态的显著变化，GBM最初被指定为多形性GBM。现代分子分析表明，GBMs在基因组和表观基因组状态以及肿瘤微环境(包括脉管系统和免疫反应)方面表现出显著的时空差异。大多数GBMs在原切除腔2-3cm内复发，常呈结节状生长，提示无性复发。GBM患者无法治愈是多因素的，包括GSCs的存在，GSCs是一种对放疗和化疗具有耐药性的干细胞样群体，并在肿瘤内产生细胞类型等级。尽管GSCs的影响仍存在争议，但确定其分子调控可能为改善GBM患者的临床护理提供治疗范例。

许多癌症，包括GBM，都表现出蛋白质合成加速。然而，对翻译适应的深入理解对致癌信号的反应是缺乏的，尤其是在癌症干细胞中。尽管正常的胚胎干细胞和组织驻留干细胞显示出较低的全局翻译率，但越来越多的证据表明，癌症干细胞的翻译调节取决于肿瘤类型和细胞特异性的致癌信号。蛋白质翻译需要多种成分和因子的微调，包括信使RNA (mRNA)、核糖体、tRNA和其他调节因子。tRNA的转录后修饰不仅可以调节转录本的全局翻译效率，还可以调节密码子的选择效率。人类基因组编码约500种tRNA，可识别20个氨基酸的61个密码子，其中已鉴定出40多种tRNA修饰。tRNA修饰的失调在癌症中普遍存在，但癌症干细胞如何利用tRNA修饰和代谢来满足其翻译需求仍未得到充分研究。

机理模式图（图源自Nature Cancer ）

在tRNA修饰中，t⁶ A在整个进化过程中高度保守。这种修饰定位于反密码子干环的第37位，只存在于解码ANN密码子的tRNA物种中。修饰的tRNA物种被锁定在一个三维结构中，该结构定义了密码子的翻译效率。t⁶ A生物合成受损可引起常染色体隐性疾病，即以神经系统发育缺陷为特征的Galloway-Mowat综合征。尽管神经系统需要t⁶ A，但t⁶ A在脑癌中的作用仍不清楚。

该研究发现GSCs在蛋白合成方面表现出选择性依赖于YRDC的优先调控，YRDC是t⁶ A代中的一种限速酶。与t⁶ A锁定tRNA三级结构的作用一致，GSCs在翻译中表现出依赖于YRDC的密码子偏倚，以维持有丝分裂。利用苏氨酸作为YRDC生成t⁶ A的酶底物的作用，该研究开发了一种策略，通过限制饮食中的苏氨酸，从而抑制肿瘤增殖和体内生长。这些发现共同促进了肿瘤发生过程中代谢调节的额外层面，为改善GBM患者的临床护理提供了治疗范例。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s43018-024-00748-7