J Transl Med:升高的CHCHD4编排线粒体氧化磷酸化以干扰缺氧性肺动脉高压
2023-07-13 刘少飞 MedSci原创
研究数据表明,CHCHD4升高编排线粒体氧化磷酸化,并拮抗异常的PASMC细胞生长和迁移,从而干扰缺氧性肺动脉高压,这可能成为肺动脉高压治疗的有希望的治疗靶点。
研究背景:
肺动脉高压(PAH)是一种高发的心肺疾病,其特征是肺动脉血管重塑和阻力增加。线粒体螺旋卷-结构域(CHCHD)蛋白在病理生理学中扮演着各种重要的角色。然而,CHCHD蛋白在缺氧性肺动脉高压中的功能作用尚不明确。在这里,我们旨在研究CHCHD4在缺氧性肺动脉高压中的作用,并为了解肺动脉高压发展的机制提供新的见解。
研究方法:
使用携带Chchd4的血清型1腺相关病毒载体(AAV)经气管内注射,使Sprague Dawley(SD)大鼠过表达CHCHD4。正常氧组动物置于21%O2的环境中。缺氧组动物置于10%O2的环境中,每天连续8小时,持续4周。研究了肺动脉高压中的血液动力学和组织学特征。使用大鼠原代肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)评估CHCHD4对增殖和迁移的影响。
研究结果:
我们发现,在缺氧的PASMCs和缺氧性肺动脉高压大鼠的肺组织中,CHCHD4在CHCHD蛋白中明显下调。AAV1诱导的CHCHD4升高显著减轻了血管重塑和肺动脉阻力,并在PASMCs中编排了线粒体氧化磷酸化。此外,我们发现CHCHD4的过表达阻碍了PASMCs的增殖和迁移。从机制上讲,通过肺组织的全转录组测序(RNA-seq),我们进一步确定CHCHD4通过与线粒体外膜表面的桶蛋白SAM50直接相互作用来调节线粒体动力学。此外,SAM50的沉默逆转了分离的PASMCs中CHCHD4过表达的生物效应。
研究结论:
我们发现,在缺氧期间,CHCHD4在大鼠PASMCs和缺氧诱导的肺动脉高压大鼠的肺组织中明显下调,而其他CHCHD蛋白没有这种变化。有趣的是,AAV血清型1诱导的CHCHD4升高显著减轻了肺动脉阻力和血管重塑,并在PASMCs中编排了线粒体氧化磷酸化。
我们还发现,CHCHD4的过表达阻碍了PASMCs的增殖和迁移。在机制上,通过肺组织的全转录组测序(RNA-seq),我们进一步确定CHCHD4通过与线粒体外膜表面的桶蛋白SAM50直接相互作用来调节线粒体动力学。此外,SAM50的沉默逆转了分离的PASMCs中CHCHD4过表达的生物效应。我们证明,升高的CHCHD4编排线粒体氧化磷酸化,并拮抗PASMCs的异常增殖和迁移,从而干扰缺氧性肺动脉高压。
参考文献:
Wang Y, Zeng Z, Zeng Z, Chu G, Shan X. Elevated CHCHD4 orchestrates mitochondrial oxidative phosphorylation to disturb hypoxic pulmonary hypertension. J Transl Med. 2023 Jul 12;21(1):464. doi: 10.1186/s12967-023-04268-3. PMID: 37438854.
作者:刘少飞
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