Cardiovasc Res：肺动脉高压中含有纤连蛋白的外域 A 和功能阻断抗体的治疗效果

研究目标

肺血管和右心室重塑过程在肺动脉高压（PH）的发生和进展中起着重要作用。本研究旨在通过比较含有外域A的纤维连接蛋白（ED-A+ Fn）敲除（KO）小鼠和野生型（WT）小鼠，分析ED-A+ Fn在PH发展中的功能作用。此外，研究还探讨了在单克罗苯（MCT）诱导的PH模型中，基于抗体的治疗方法的效果，并在Sugen 5416/缺氧诱导的PH模型中进行了验证。

方法和结果

动物模型与分组

为了诱导PH，我们使用了野百合碱（MCT）。69只小鼠被分为以下组别：

• 假处理对照组（WT：n=7；KO：n=7）
• 无特定治疗的PH小鼠（WT：n=12；KO：n=10）
• 接受双内皮素受体拮抗剂（MAC）治疗的PH小鼠（WT：n=6；KO：n=11）
• 接受特异性识别ED-A+ Fn的F8抗体治疗的WT_PH小鼠（n=8）
• 接受无关抗原特异性KSF抗体治疗的WT_PH小鼠（n=8）

主要发现

与对照组相比，WT_PH小鼠显示出右心室收缩压（RVPsys）显著升高（p=0.04）和右心室功能障碍，包括增加的右心室基底直径（RVbasal，p=0.016）和三尖瓣环平面收缩期位移（TAPSE，p=0.008）。相反，KO_PH小鼠未显示出这些效应（p=n.s.）。在接受F8治疗的WT_PH小鼠中，血流动力学和超声心动图参数显著改善（p<0.05），与未治疗的WT_PH小鼠或接受KSF抗体治疗的小鼠相比。在显微水平上，KO_PH小鼠显示出显著较少的组织损伤（p=0.008）。此外，F8治疗后肺组织损伤显著减少（p=0.04）。

模型验证

在Sugen 5416/缺氧小鼠模型中，这些发现得到了进一步验证。F8显著改善了超声心动图、血流动力学和组织学参数。这表明ED-A+ Fn在PH发病机制中具有关键作用，通过抗体介导的功能阻断，可以减轻并部分逆转PH相关的组织重塑。

研究意义

ED-A+ Fn在PH中的作用

ED-A+ Fn是一种在PH病理生理过程中具有重要作用的蛋白。它参与了肺血管和右心室的重塑过程，是PH发生和发展的关键因素之一。通过研究ED-A+ Fn敲除小鼠和野生型小鼠的差异，我们能够更好地理解其在PH中的功能。

基于抗体的治疗方法

本研究展示了一种新颖的治疗方法，即使用抗体介导的ED-A+ Fn功能阻断。通过特异性识别并阻断ED-A+ Fn，F8抗体能够有效减轻PH相关的组织损伤，改善心脏功能。这一发现为PH的治疗提供了新的思路和潜在的治疗靶点。

临床应用前景

在临床实践中，PH的治疗仍然面临许多挑战。现有的治疗方法主要集中在症状管理和延缓疾病进展方面，缺乏有效的根治手段。ED-A+ Fn作为一个新的治疗靶点，具有很大的临床应用潜力。通过进一步的研究和临床试验，有望开发出基于ED-A+ Fn的治疗药物，为PH患者提供更有效的治疗选择。

结论

ED-A+ Fn在肺动脉高压的发病机制中具有关键作用，是一种有前途的治疗靶点。本研究通过比较ED-A+ Fn敲除小鼠和野生型小鼠，揭示了ED-A+ Fn在PH发展中的重要功能。通过抗体介导的ED-A+ Fn功能阻断，可以有效减轻PH相关的组织重塑，改善心脏功能。这一新颖的治疗方法为PH的治疗提供了新的思路和潜在的治疗选择。

通过进一步的研究和临床试验，我们有望开发出基于ED-A+ Fn的治疗药物，为PH患者提供更有效的治疗手段，提高他们的生活质量。这一发现不仅在PH的基础研究中具有重要意义，也为未来的临床应用提供了宝贵的参考。

参考文献：

Singerer I, Tempel L, Gruen K, Heiß J, Gutte C, Matasci M, Schrepper A, Bauer R, Berndt A, Jung C, Schulze PC, Neri D, Franz M. Extra-domain A containing fibronectin in pulmonary hypertension and treatment effects of a function-blocking antibody. Cardiovasc Res. 2024 Jul 18:cvae146. doi: 10.1093/cvr/cvae146. Epub ahead of print. PMID: 39023231.