DPP-4抑制剂多重获益，助力中国2型糖尿病管理

2016-11-29 哈尔滨医科大学附属第二医院 李强 中国医学论坛报

糖尿病DPP-4二甲双胍

直击2型糖尿病发病核心因素，DPP-4抑制剂西格列汀保护胰岛功能延缓疾病进展从作用机制上看，西格列汀通过抑制DPP-4增加活性胰高糖素样肽1（GLP-1）水平，呈葡萄糖依赖性降低血糖。研究显示，糖尿病患者的β细胞比例（0.45）较非糖尿病患者降低（0.82）、α细胞比例升高（0.36对0.07），应用西格列汀可使β细胞/总胰岛面积、α细胞/总胰岛面积恢复至接近正常水平（分别为0.71和0.22

直击2型糖尿病发病核心因素，DPP-4抑制剂西格列汀保护胰岛功能延缓疾病进展从作用机制上看，西格列汀通过抑制DPP-4增加活性胰高糖素样肽1（GLP-1）水平，呈葡萄糖依赖性降低血糖。研究显示，糖尿病患者的β细胞比例（0.45）较非糖尿病患者降低（0.82）、α细胞比例升高（0.36对0.07），应用西格列汀可使β细胞/总胰岛面积、α细胞/总胰岛面积恢复至接近正常水平（分别为0.71和0.22）[Eur J Pharmacol 2009,623(1-3):148]。西格列汀升高胰岛素分泌22%、降低胰高血糖素14%，从而在糖负荷试验中降低负荷后血糖26%[Herman GA et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(11):4612–4619]，改善胰岛素原/胰岛素比值，HOMA-β[Raz et al. Diabetologia. 2006;49:2564–2571. Aschner et al. Diabetes Care. 2006;29:2632–2637]。

ODYSSEE研究是一项多中心、前瞻性、真实世界观察性研究，纳入既往8周内起始接受二联治疗的2型糖尿病患者，比较二甲双胍联合西格列汀与二甲双胍联合磺脲类治疗维持时间的差异。结果显示，二甲双胍+西格列汀与二甲双胍+磺脲类相比，治疗维持时间延长一倍

DPP-4抑制剂西格列汀全面降低血糖

在亚洲注册临床研究中，DPP-4抑制剂西格列汀单药治疗可降低空腹血糖、餐后血糖、HbA1c –1.0%(–1.2% to –0.8%)，尤其是在HbA1c 10%的人群中降低HbA1c –1.4% (–2.0% to –0.7%)。[Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009,83:106–116]。在二甲双胍治疗的基础上加用DPP-4抑制剂，西格列汀可再降低HbA1c 0.9%、高于其他DPP-4抑制剂（0.4%-0.68%）。

中国的研究纳入140例单用二甲双胍(≥150 mg/d)12周以上血糖控制不达标的新诊断2型糖尿病患者，随机加用西格列汀或阿卡波糖。结果显示，加用西格列汀降餐后2小时血糖（2h-PPG）的效果优于阿卡波糖（图2）[中国现代医生2015,53(20):83]。另一项研究纳入60例21-70岁2型糖尿病患者，按1:1比例随机予以西格列汀100mg qd或阿卡波糖50mg tid。结果显示，西格列汀对2型糖尿病的糖化血红蛋白（HbA1c）的改善亦优于阿卡波糖（图3）[中国老年学杂志2013,33(17):4105]。

图2 二甲双胍+西格列汀与二甲双胍+阿卡波糖降糖效果对比（纵坐标为治疗前后2h-PPG的变化）

图3 西格列汀与阿卡波糖降糖效果对比（纵坐标为治疗前后HbA1c的变化）

DPP-4抑制剂西格列汀安全降糖，不增低血糖风险，亦可用于轻中度肝功能不全患者

一项多中心、随机、双盲、活性对照非劣效性研究，主要终点为评估治疗52周后西格列汀+二甲双胍组HbA1c较基线变化是否非劣效于格列吡嗪+二甲双胍组。结果显示，西格列汀+二甲双胍组降低HbA1c非劣效于格列吡嗪+二甲双胍组，组间差异为-0.01%（-0.09%, 0.08%），且西格列汀+二甲双胍组低血糖发生率降低（图4）[Diabetes Obes Metab2007,9(2):194]。

图4 西格列汀与格列吡嗪低血糖风险比较
 
在轻中度肝功能不全的患者中，应用西格列汀和利格列汀无须调整剂量（表1）。

表1 肝功能不全患者中DPP-4抑制剂的应用推荐

药物经济学：DPP-4抑制剂西格列汀在我国具有良好的成本-效益，且治疗成本更低

西格列汀治疗糖尿病兼具经济性。2013年发表的中国2型糖尿病患者药物经济学比较研究旨在评估西格列汀长期应用的成本效益，结果表明，与阿卡波糖单药治疗相比，西格列汀单药治疗健康效果更好，治疗成本更低（表2）[Value in Health 2013,16(7):A443]。

表2 中国2型糖尿病患者药物经济学数据

在我国目前已上市的DPP-4抑制剂中，西格列汀具备良好的成本-效益，日治疗费用最低（表3）。

表3 我国DPP-4抑制剂治疗费用

2011年糖尿病全球医疗花费达4650亿美元。糖尿病不仅给患病个体带来伤害，还给个人、国家造成经济负担。在选择用药时，应优先考虑选择兼具远期良好疗效、安全性、药物经济学优势的药物，对于加强我国糖尿病管理、减轻疾病负担尤为重要。

固定剂量复方制剂：改善依从性，增加降糖效果

西格列汀/二甲双胍固定剂量复方制剂（捷诺达）具有2种规格，较自由联合治疗可进一步降低血糖（图5）[Adv Ther 2012,29(1):26]。并且，西格列汀/二甲双胍固定剂量复方制剂简化治疗方案，提高依从性，为T2DM治疗提供了新选择。

图5 西格列汀/二甲双胍固定剂量复方制剂增加降糖效果

作者：哈尔滨医科大学附属第二医院 李强



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