Circ Res 胡炎伟教授和代小艳教授团队揭示lncRNA PSMB8-AS1促动脉粥样硬化的作用和分子机制

2023-12-19 论道心血管 论道心血管

该文章揭示了elncRNA PAMB8-AS1促进动脉粥样硬化的分子机制,为elncRNA在心血管疾病中发挥重要调控作用提供了依据,为动脉粥样硬化性心血管疾病的早期防治提供了新的筛选靶标。

心血管疾病是全球人类死亡的主要原因,严重威胁人类健康。动脉粥样硬化是导致心血管疾病的最常见原因。近年来,长链非编码RNA (long non-coding RNA, lncRNA)在心血管疾病中的重要作用逐渐得到认识。然而,增强子相关lncRNA (Enhancer-associated lncRNA, elncRNA)作为一种新的lncRNA在心血管疾病中的作用鲜为人知。

2023年12月12日,广州医科大学附属广州市妇女儿童医疗中心(现首都医科大学附属北京朝阳医院检验科)胡炎伟教授和广州医科大学药学院生物药学系(现南华大学附属第二医院临床研究中心)代小艳教授在心脏和心血管顶级杂志Circulation Research杂志发表题为“LncRNA PSMB8-AS1 instigates vascular inflammation to aggravate atherosclerosis”的研究论文。该文章揭示了elncRNA PAMB8-AS1促进动脉粥样硬化的分子机制,为elncRNA在心血管疾病中发挥重要调控作用提供了依据,为动脉粥样硬化性心血管疾病的早期防治提供了新的筛选靶标。

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首先,作者通过收集临床样本,利用Microarray Analysis和H3K27Ac ChIP-seq联合分析,发现elncRNA PAMB8-AS1在动脉粥样硬化斑块组织中表达水平显著上调。由于elncRNA是从增强子转录而来,而增强子则以特定组蛋白修饰存在,包括组蛋白3赖氨酸27乙酰化(H3K27Ac)、组蛋白3赖氨酸4单甲基化(H3K4me1)和组蛋白乙酰转移酶P300等,因此作者采用了ChIP-PCR和H3K27Ac-ChIP-PCR等实验充分证明了PAMB8-AS1与H3K27Ac、H3K4me1和P300存在结合。为进一步证明PSMB8-AS1为elncRNA,作者巧妙地利用dCas9系统构建dCas9-P300和dCas9-KRAB质粒载体,从正、反方向均充分证实了PSMB8-AS1为elncRNA。同时,数字PCR鉴定出,在单个细胞中,HAECs和HUVECs中PSMB8-AS1的拷贝数明显高于HASMCs和THP-1。  

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鉴于PSMB8-AS1在人类和小鼠存在不保守性,小鼠组织不表达PSMB8-AS1基因。为了通过动物实验探讨在动脉粥样硬化中的作用,研究者克服各种技术困难利用基因敲入和基因敲除技术,在Apoe−/−小鼠的基础上成功获得了Apoe−/−PSMB8-AS1KI小鼠。给予西方饮食12周后,一系列染色结果显示,敲入PSMB8-AS1能显著提高小鼠血管炎症因子的表达水平,促进小鼠单核细胞黏附血管内皮细胞,进而加重动脉粥样硬化进程和斑块面积增加。

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接着,研究者通过质谱技术、转录组测序技术、荧光酶素报告基因实验、ChIP-PCR和ChIRP-PCR等一系列先进实验技术证明elncRNA PSMB8-AS1通过结合转录因子NONO,进而促进蛋白酶体的关键组成蛋白之一PSMB9的表达,PSMB9却以非依赖蛋白酶体的方式通过调节转录因子ZEB1的表达促进黏附分子的表达并增加细胞黏附能力,从而发挥促动脉粥样硬化作用。

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最后,研究者通过动物实验证明,与对照组Apoe−/−小鼠相比,Apoe−/−Psmb9−/−小鼠主动脉弓、头臂动脉和主动脉根部的动脉粥样硬化斑块更少,且Apoe−/−Psmb9−/−小鼠血液和主动脉组织中炎症因子表达减少。这些结果表明,Psmb9敲除抑制Apoe−/−小鼠的血管炎症和动脉粥样硬化斑块形成。 

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综上,本研究发现并证明了PSMB8-AS1是一种elncRNA,通过将转录因子NONO募集到PSMB9启动子上增加后者表达,PSMB9通过调节转录因子ZEB1的表达,进而诱导单核细胞黏附血管内皮细胞,最终促进动脉粥样硬化的发生。总之,本研究从临床样本出发,通过多种先进的体内外实验技术揭示了elncRNA PSMB8-AS1在动脉粥样硬化中的重要作用和调控机制,为elncRNA作为动脉粥样硬化心血管疾病防控靶点提供了理论依据。

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PSMB8-AS1促动脉粥样硬化分子机制

胡炎伟教授,现任首都医科大学附属北京朝阳医院检验科主任(原广州医科大学附属广州市妇女儿童医疗中心临床检验部主任),医学博士,主任技师,博士研究生导师,广东省杰出青年基金获得者,广东省杰出青年医学人才,广州市医学领军人才。

代小艳教授,现任南华大学附属第二医院临床研究中心PI (原广州医科大学药学院生物药学系副主任),北京大学生理学博士,博士研究生导师,羊城学者,2012年-2017年在美国进行博士后研究。

原文链接:

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCRESAHA.122.322360

作者:论道心血管



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