如何鉴定“新疗法”是忽悠，还是真正的神药？
2016-08-17 @/菠萝因子 @/菠萝因子
今天为大家介绍瀑布图（Waterfall Plot），一个几乎所有抗癌新药公布临床试验结果的时候，都会用到的图。读懂了瀑布图，大家就可以自己判断哪些抗癌药有效，也能理解为啥有些抗癌药让大家疯狂追捧。最简单的瀑布图长得下面这样：瀑布图中横轴是病人编号，纵轴一般是用药后肿瘤变化百分比。瀑布图最大的特点就是非常直观，所有人都能看懂，因此很受欢迎。从上图大家至少可以读出以下信息：1：这个临床试验有50
今天为大家介绍瀑布图（Waterfall Plot），一个几乎所有抗癌新药公布临床试验结果的时候，都会用到的图。
读懂了瀑布图，大家就可以自己判断哪些抗癌药有效，也能理解为啥有些抗癌药让大家疯狂追捧。
最简单的瀑布图长得下面这样：
瀑布图中横轴是病人编号，纵轴一般是用药后肿瘤变化百分比。瀑布图最大的特点就是非常直观，所有人都能看懂，因此很受欢迎。从上图大家至少可以读出以下信息：
2：每个病人用药后，效果不同，肿瘤变化是不同的，有的继续增大，有些在缩小。（任何药物，对不同人的效果都是有差别的，目前没有100%有效的抗癌药）
4：这个药对绝大多数病人无效。临床一般认为肿瘤缩小30%以上才是有效。在这个试验中，只有最右边红色箭头标注的两个病人达到了这个标准，2/50=4%，比例很低。
一个简单的瀑布图，可以读出很多东西。
虽然这个药看起来不咋的，但你也不能说它完全无效，因为确实有两个人肿瘤明显缩小了。对于科学家来说，问题就来了，为啥是这俩人？他们有啥特点？我们能否预测哪些人会对药物响应？
要回答这类问题，得用个加强版的瀑布图v2.0，比如下面这个EGFR靶向药物“特罗凯”的临床试验结果：
先别管颜色，大家看这个图应该立刻就能得出一个结论：
肺癌病人盲用特罗凯，有效果，但不理想，这个试验中一共有16位病人肿瘤缩小超过30%，有效率是16/65=25%。乍一看，特罗凯效果也不是很好。
但是当把基因突变信息，用颜色标注的方式加入瀑布图以后，立刻就有另外3个重要结论出现了：
1：对15位KRAS突变病人，特罗凯没有任何效果。
2：36位无EGFR突变、无KRAS突变的病人中，有4位的肿瘤也缩小了，比例低，仅为4/36=11%，而且肿瘤缩小不超过50%。
3：14位EGFR突变病人中，12位对特罗凯都有响应，有效率是12/14=86%。效果最好的8位病人全部是EGFR突变病人，其中俩人肿瘤几乎完全消失（-100%）！
这个临床试验瀑布图告诉我们，对于没有做基因突变筛查的病人盲用靶向药物特罗凯，之所以看起来效果有限，是因为没有EGFR突变的病人响应率很低，严重拖后腿。
为此，制药公司又进行了一次临床试验，但这次只接受EGFR突变阳性的病人，结果如何呢？菠萝不多说，自己看图吧：
效果非常好！
大家看懂了上面两个瀑布图，就能更好理解目前临床上医生的决定：
1：对于EGFR突变，尤其是19和21号外显子突变病人，特罗凯（或易瑞沙）是很可能有效的，推荐使用。但不是100%病人都会响应。
2：对于KRAS突变病人，特罗凯（或易瑞沙）几乎铁定无效。不应该使用。
3：没有EGFR突变，也没有KRAS突变的病人，使用特罗凯（或易瑞沙）有效概率很低，大概10%。
接下去菠萝再尝试利用瀑布图来解读一些大家常见的问题：
A：如果用不了靶向药物，那么化疗对EGFR突变肺癌有效么？
可以看出，化疗能缩小多数EGFR突变肺癌病人的肿瘤，有些甚至能到90%，但和上面的靶向药物瀑布图相比，肿瘤缩小程度小一些。因为如此，加上化疗副作用更大，因此多数时候大家首选靶向药物，但不是说化疗就完全无效。
B：CAR-T免疫疗法在B细胞淋巴癌效果如何？
CAR-T想要用到更多病人身上还有非常长的路要走，但至少对于CD19阳性的这部分弥漫大B细胞淋巴瘤（成人非霍奇淋巴瘤中最常见类型）病人来说，CAR-T效果是相当不错的。
C：2015年上市的EGFR靶向3代新药AZD9291效果如何？
如果病人有EGFR基因突变，并且对第一代靶向药物，比如易瑞沙或者特罗凯产生抗性，则应该检测是否有EGFR T790M突变，如果有，那应该尝试AZD9291。
D：2016年目前为止针对哪类癌症的新药最惊艳？
慢性淋巴细胞白血病（CLL）。同时有两个CLL药物临床试验结果灰常好，一个是针对BCL2基因的venetoclax，另一个是针对BTK基因的Acalabrutinib。
图内颜色代表不同病人使用了不同剂量的药物，但结果看来，无论哪种剂量都是有效的
看到这两张图，啥都不用说了，FDA赶快批准，病人等着用呢。
今天菠萝的“瀑布图”就介绍到这儿啦，几乎所有靠谱的药物都应该有一个类似的图，包括非抗癌药物。下次大家看到瀑布图，应该就能自己判断药物效果如何，有多大几率起作用了。
小测验
下图2015年发表的是EGFR抗体类靶向药物“爱必妥”在结直肠癌中的临床疗效总结，不同颜色代表了不同基因突变类型的结直肠癌。问题来了：
1：携带什么基因突变的病人最有可能从爱必妥中获益？
2：NRAS突变病人是否应该考虑使用“爱必妥”？
答对了这道题，你就已经初步理解什么是“精准医疗”。
发送关键字“爱必妥”到后台，菠萝告诉你答案。（生物谷Bioon.com）
参考资料
1. Molecular characteristics of bronchioloalveolar carcinoma and adenocarcinoma， bronchioloalveolar carcinoma subtype， predict response to erlotinib. J Clin Oncol. 2008 Mar 20；26(9)：1472-8.
2. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer， National Cancer Institute of the United States， National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst. 2000； 92： 205–216
3. Targeting BCL2 with Venetoclax in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2016； 374：311-322
4. Acalabrutinib (ACP-196) in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2016； 374：323-332
5. The genomic landscape of response to EGFR blockade in colorectal cancer. Nature. 2015 Oct 8；526(7572)：263-7.
6. Best of ASCO 2014 （http：//www.anco-online.org/Wakelee2014.pdf）
作者：@/菠萝因子
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