化疗药物对卵巢功能有损害,对于年轻的接受化疗的患者,临床常用GnRHa保护卵巢。GnRHa可抑制卵泡发育,避免化疗药物毒害卵泡,进而保护卵巢。想起来很美好,但事实是这样吗?
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一
化疗药物在消灭肿瘤细胞的同时,对正常的机体器官也有损害,卵巢便是受害者之一。临床可表现为闭经、卵巢早衰、不育等。卵巢内较成熟的卵泡较原始卵泡分裂活跃,受化疗药物的伤害更大。研究表明,接受化疗的女性卵巢中原始卵泡数量正常到轻度减少,而有较成熟的卵泡数量明显减少。停止化疗数月后,新的原始卵泡发育成有功能的卵泡,患者的月经和生育力得以恢复。
卵巢受损害的程度与药物种类、剂量、患者年龄及个体差异有关。
不同的药物对卵巢功能的影响差异很大。下表列出一些常用的化疗药物对卵巢的毒害情况。其中烷化剂对卵巢的影响最强,比如环磷酰胺。
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在化疗药物引起卵巢功能损害的影响因素中,年龄是另一个重要因素。有一种误解认为年轻女性卵巢损害更明显,其实不然。相比于年龄较大的女性,年轻女性的卵巢受化疗药物影响更小,其原因在于年轻女性卵巢原始卵泡更多,在化疗过程中,这部分细胞受伤害的程度低。研究显示,在接受大于5.2g的环磷酰胺后,所有40岁以上的女性都发生了闭经,而引起较年轻女性闭经所需的该药物剂量为9.5g。年龄越大的化疗患者,发生卵巢早衰的几率更高。因此,年龄大的患者似乎更需要卵巢保护。
此外,不同患者对化疗药物的易感性存在着差异。使用同样的药物之后,有的女性卵巢功能不受影响,而其他一些同龄女性则发生闭经或卵巢早衰。
二
化疗药物对卵巢有损害,在不得不进行化疗时,保护卵巢功能就被提上日程。
卵巢的主要功能是产生卵子和分泌激素。对于未生育的患者,保护卵巢的主要目的是保留生育力;对于无生育要求的患者,保护卵巢的目的在于恢复月经,保留卵巢的内分泌功能。
药物保护卵巢方面,人们首先想到的是使用GnRHa抑制卵泡发育和分裂,减少卵泡的损害。动物实验证实,GnRHa可降低了化疗诱导卵巢损伤的风险。但在人体试验中,GnRHa对于预防卵巢毒性的效力和安全性方面均存在争议。
2011年的一项系统评价,综合了28项临床试验,评估化疗同时使用GnRHa对患者卵巢功能的保护情况,主要评价以下三个指标:卵巢早衰的发生率,月经恢复和化疗后的妊娠率。发现使用GnRHa在恢复排卵和月经方面有帮助,但对于化疗后妊娠率没有影响。
2013年针对淋巴瘤患者的研究发现,使用GnRHa的患者抗苗勒管激素(AMH,评估卵巢储备功能)更高,但是否使用GnRHa并不会改变卵巢早衰的发生率。
此外,GnRHa在癌症患者中使用的安全性尚未确定。针对乳腺癌的研究提示,乳腺癌组织可表达GnRH受体,且这种受体可介导多种效应,比如抑制细胞增殖。
GnRHa可能会降低GnRH受体阳性患者化疗的效果。对于激素受体阴性的女性,GnRHa抑制治疗可能更安全。
简单总结一下。基于目前的研究数据,在保护化疗病人的卵巢功能方面,GnRHa有助于保护卵巢的储备功能,恢复排卵和重建月经周期,但对于保护卵巢的远期目的——提高生育力和妊娠率没有帮助。因此,目前不推荐常规使用GnRHa保护化疗患者的卵巢功能。
这些研究结果似乎前后矛盾,GnRHa保护了卵巢的储备功能,那生育力应该相应提高才对!其原因在于:其一,卵巢储备功能转化为妊娠还有一段漫长的过程,卵巢只是妊娠过程的一环,能否妊娠还取决其他诸多因素;其二,缺乏相关的临床研究样本。得了恶性肿瘤需要化疗,同时用了GnRHa,还要有生育要求,能满足这些条件的研究对象少之又少。此外,此类研究随访的时间只能以年计算,更增加了数据采集的难度,所以得不出确切的结论也在情理之中。
这就是临床研究的特点,用数据说话,在没有确切数据之前,不能“想当然”或者按逻辑推理建立临床操作规范。
三
既然GnRHa效果不确切,那有其他更好的保护卵巢的方法吗?
有,冷冻保存技术! 这不是本文所讨论的重点,感兴趣的朋友可以阅读《世界首例:9岁冷冻卵巢,15年后解冻产子》。
如果缺乏有效的冷冻技术,而患者有强烈意愿保护卵巢功能,那我们就没有可以选择的办法了吗?笔者认为,在充分医患沟通的前提下,可使用GnRHa。对于绝经前女性,使用卵巢毒性较大的化疗药物时,可以在化疗开始前1周至2个月开始使用GnRHa,并一直持续至化疗结束。
作者:龚瑶
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非常好的文章,学习了
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