Cancer Res：郑州大学研究团队揭示H3K18乳酸化促进非小细胞肺癌的免疫逃逸

赖氨酸乳酸化（Lactylation）作为一种新发现的表观遗传修饰，已被证明在多种癌症类型的发展和进展中起着重要作用。除了对肿瘤本身的影响外，组蛋白乳酸化还可能通过介导肿瘤微环境的重塑和免疫逃逸，进一步推动肿瘤的发生和发展。

2024年11月4日，郑州大学Cai Zhang独立通讯在Cancer Research在线发表题为“H3K18 Lactylation Potentiates Immune Escape of Non–Small Cell Lung Cancer”的研究论文，该研究观察到在非小细胞肺癌（NSCLC）组织中，全赖氨酸乳酸化水平及组蛋白H3赖氨酸18乳酸化（H3K18la）水平升高，并且与患者的预后不良呈正相关。通过2-脱氧-D-葡萄糖和奥沙麦特治疗、以及敲除乳酸脱氢酶A和乳酸脱氢酶B，发现H3K18la水平显著下降，并通过增强CD8+ T细胞的细胞毒性，克服了NSCLC细胞的免疫逃逸。机制上，H3K18la直接激活孔膜蛋白121（POM121）的转录，增强MYC的核转运并与CD274启动子直接结合，从而诱导PD-L1的表达。在小鼠NSCLC异种移植模型中，结合糖酵解抑制剂和抗PD-1抗体的联合治疗诱导了肿瘤内CD8+ T细胞的功能，表现出强大的抗肿瘤疗效。总体而言，这项研究揭示了H3K18la通过激活POM121/MYC/PD-L1通路促进NSCLC细胞免疫逃逸的机制，为了解后转录修饰在癌症发生中的作用提供了新见解，并为开发表观遗传靶向治疗NSCLC提供了理论依据。

肺癌作为全球重大公共卫生威胁，是导致癌症相关死亡的主要原因，并在发病率上位居第二，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有病例的85%。尽管免疫疗法在阻断程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体PD-L1方面取得了革命性的进展，改善了NSCLC的治疗效果，但由于诊断时大多为晚期且广泛转移，预后和整体生存率仍然较差。因此，迫切需要全面探索NSCLC进展中的分子异常及机制，以开发新的治疗策略并改善患者的治疗结果。

癌细胞在代谢上具有异质性，并在肿瘤微环境（TME）中产生染色质修饰代谢产物，这些产物抑制免疫反应和癌症治疗。乳酸，最初被认为是糖酵解的副产品，已被重新认识为通过多种途径在肿瘤微环境中介导细胞间通信、代谢及肿瘤细胞生物学。最近，张等人发现赖氨酸乳酸化（Kla）作为一种新的后转录修饰（PTM），能够刺激转录。在眼部黑色素瘤中，组蛋白乳酸化通过促进YTH N6-甲基腺苷RNA结合蛋白F2（YTHDF2）触发m6A修饰的PER1和TP53的降解，加速了肿瘤的发生。结直肠癌来源的乳酸通过组蛋白H3赖氨酸18乳酸化（H3K18la）促进RUBCNL的表达，并与Beclin 1相互作用，推动细胞增殖和贝伐单抗抗药性。然而，组蛋白乳酸化在NSCLC进展中的具体作用及机制仍有待研究。

全赖氨酸乳酸化（pan Kla）和H3K18乳酸化（H3K18la）水平升高与非小细胞肺癌（NSCLC）患者不良预后相关（图片源自Cancer Research）

核孔复合物（NPC）是一种贯穿核膜的跨膜蛋白，由约30种核孔蛋白（nucleoporins）组成，其中一些与肿瘤的发生和侵袭性相关。作为核孔复合物的关键组成部分，核孔膜蛋白121（POM121）最初被发现参与核质转运和核膜的组装。POM121在转录调控和细胞凋亡中的多功能性使其在肿瘤发生和进展中具有潜在作用。越来越多的研究发现，POM121在口腔恶性肿瘤、喉癌、结直肠癌和胃癌中表达异常，并且与不良预后呈正相关。此外，POM121通过促进AR、E2F转录因子1（E2F1）和MYC的依赖性核转运，促进前列腺癌的增殖。至今，关于POM121促进肿瘤进展的机制主要集中在癌细胞内在程序上，POM121是否能重塑NSCLC中的免疫肿瘤微环境尚未得到充分研究。

作者的研究发现，升高的全赖氨酸乳酸化（Kla）和H3K18乳酸化（H3K18la）水平与NSCLC患者的不良预后正相关。H3K18la直接激活POM121的转录，进而通过促进MYC的核转运上调PD-L1的表达。在NSCLC细胞中，阻断乳酸衍生的H3K18la可以增强CD8+细胞毒性T细胞（CTLs）的抗肿瘤功能，并提高抗PD-1治疗的疗效。总的来说，作者的工作揭示了H3K18乳酸化在重塑NSCLC抑制性肿瘤微环境中的作用，并为开发糖酵解抑制剂和抗PD-1治疗的联合策略提供了理论依据。

原文链接：

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-23-3513