【Lancet Rheumatol】干燥综合征相关淋巴瘤的预测因素和治疗

Sjögren’s病（又称干燥综合征）是一种具有异质表现的慢性全身性自身免疫性疾病，以淋巴细胞增殖及进行性外分泌腺体损伤为特征，约有5-10%的患者在病程中会发生B细胞淋巴瘤，其中最常见的低级别淋巴瘤为边缘区淋巴瘤，特别是粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤。干燥综合征相关MALT淋巴瘤最常见于唾液腺，但并不唯一。已经确定了干燥综合征患者发生淋巴瘤的多种危险因素，包括性别、组织学参数、高系统活性和免疫参数。

《Lancet Rheumatology》近日发表两篇文章，报告了干燥综合征相关淋巴瘤的预测因素和治疗。

第一项研究中，Andreas V Goules等回顾性分析了希腊和意大利3个中心的干燥综合征患者数据（其中80例发生MALT 淋巴瘤），研究了 MALT 淋巴瘤的可靠预测因素，并纳入未发生淋巴瘤的干燥综合征对照患者，根据年龄、性别、病程和治疗方式进行1:1匹配 。为了研究 MALT 淋巴瘤预测因素，在3个不同的淋巴瘤发生时间点检测了35个对于干燥综合有临床意义的参数：V1（干燥综合征诊断时；80例患者）、V2（MALT淋巴瘤诊断前3-4年；68例）和V3（淋巴瘤诊断前0.5–1.5年；80例）。作者得出结论，类风湿因子阳性是 V1时 MALT 淋巴瘤的唯一独立预测因素（比值比3.33），而在 V2 时增加中高度全身性疾病活动（欧洲抗风湿病联盟干燥综合征疾病活动指数 [ESSDAI]≥5）作为独立预测因素 (3.88)。从 V1 到 V2期间全身性疾病活动的增加可归因于特异性 B 细胞驱动的表现，包括冷球蛋白血症以及腺体、皮肤和血液学表现（不好意思，下图右应为3-4年）

除了认识到发生淋巴瘤的风险因素外，了解如何治疗干燥综合征相关淋巴瘤也很重要。Juliette Rocca等开展另一项多中心回顾性研究，包括干燥综合征伴非霍奇金淋巴瘤患者，旨在描述干燥综合征患者中非霍奇金淋巴瘤的特征、治疗策略和结局。在82例边缘区淋巴瘤患者中，19例(23%)采用观察等待，13例(16%)采用一线局部治疗(手术或放疗)，50例(61%)采用一线全身治疗。中位随访7年，26例(32%)患者淋巴瘤复发，9例(11%)死亡，27例(33%)有新的Sjögren疾病系统活动。从预后因素来看，在82例边缘区淋巴瘤患者（68例为 MALT 淋巴瘤，14例为其他边缘区淋巴瘤亚型）中，校正年龄后，肺部位置与死亡率显著相关（风险比7.92）。结合既往一项研究总，通过 [¹F] 氟脱氧葡萄糖-PET-CT检测到结节性肺部病变，在干燥综合征相关淋巴瘤患者（26例患者中的8例 [31%]）中比在无淋巴瘤的干燥综合征患者（44例患者中的3例 [7%]）中更常见。因此，考虑到从良性病变转变为恶性病变时死亡风险增加，建议监测干燥综合征患者的肺部病变。治疗方面，与单药治疗相比，化疗联合抗 CD20可降低淋巴瘤复发的风险 (HR=0.36)。此外，淋巴瘤的全身治疗策略（而非局部治疗或观察等待）可降低干燥综合征新发全身活动的风险 (HR=0.43)。

上述两项研究很有意义，但仍存在几个问题。所有研究干燥综合征患者淋巴瘤的研究（包括 上述两项研究）的一个重要局限性在于临床实践中缺乏 MALT 淋巴瘤的统一定义。在两项研究中，淋巴瘤的存在均基于临床诊断，但不清楚诊断是基于临床症状（例如持续性腮腺肿胀伴疑似结节）、影像学还是组织病理学。此外，诊断是否得到免疫表型或免疫球蛋白重链分子基因排列分析的支持？由于在干燥综合征中观察到淋巴细胞增殖，因此在这些患者中诊断 MALT 淋巴瘤可能具有挑战性。另一个局限性在于缺乏对全身性疾病活动和淋巴瘤复发的定义。

在 Goules 等的研究中，75例干燥综合征伴 MALT 淋巴瘤患者中的58例 (77%) 和80例未患淋巴瘤的干燥综合征对照组的37例 (46%) 存在预测性类风湿因子。另一项研究也报告，339例干燥综合征伴淋巴瘤患者中有210例 (62%) 存在类风湿因子，此外Rocca 等的报告中，72例干燥综合征伴边缘区淋巴瘤患者中有53例 (74%) 存在类风湿因子。尽管Goules等发现类风湿因子阳性是 MALT 淋巴瘤发生的显著危险因素（V1时间点的比值比为3.33，V2时间点为3.66），但类风湿因子在个体患者水平预测 MALT 淋巴瘤的敏感性（V1时为64%，V2时为69%）和特异性（V1时为63%，V2 时82%）均较低。在此背景下，分析类风湿因子的绝对浓度以探索其在发生 MALT 淋巴瘤的患者中是否随时间增加，并与对照组进行比较，或许会有新的感悟。但在协调数据集中不可能进行该研究，因为不同中心的参考范围不同。

从病理生理学角度来看，血清类风湿因子阳性反映存在已发展为抗体分泌细胞的表达活化类风湿因子的 B 细胞。大多数 MALT 淋巴瘤表达类风湿因子 B 细胞受体，提示对于大多数患者，存在表达类风湿因子的 B 细胞是淋巴瘤发生的必要条件。可以推测，广泛表达 Fc 受体样蛋白-4(FcRL4) 的 MALT 淋巴瘤来源于位于唾液腺导管上皮内或靠近唾液腺导管上皮的FcRL4+ B细胞。在这种环境中，类风湿因子的表达可能导致克隆扩增的选择性优势。这种扩增不需要生发中心活性，可导致克隆的形成，并可能增加向淋巴瘤发展的风险。在干燥综合征患者血液和唾液腺组织的表达类风湿因子的B 细胞中确实检测到淋巴瘤驱动突变。然而，Bult等利用17例干燥综合征患者腮腺 MALT 淋巴瘤的全外显子测序表明，大多数淋巴瘤的突变负荷较低，没有明确的淋巴瘤相关突变谱。突变负荷低的 MALT 淋巴瘤是恶性淋巴瘤还是活化 B 细胞的良性大克隆性扩增尚不清楚。值得注意的是，3例高突变负荷的患者需要积极治疗，其中2例患者淋巴瘤在腮腺外复发。这一发现表明唾液腺外的 MALT 淋巴瘤可能更具侵袭性，从而支持了 Rocca 等的发现。

Goules 等和 Rocca等都解决了系统性疾病活动与 MALT 淋巴瘤之间的相互联系。Goules 等认为ESSDAI≥5是 MALT 淋巴瘤的预测因素。然而该评分是否真的是一个预测因素，是否应该将这两个特征视为系统性 B 细胞过度活动（持续增殖和体细胞过度突变）的单独结局？Rocca 等认为，根据症状性淋巴瘤的指南，除了所谓的 B 症状（高热、不明原因的体重减轻、盗汗）和血细胞减少外，系统性疾病激活的增加可被视为淋巴瘤的症状。症状的确切解释也可能取决于全身性疾病活动的类型及其自然病程。

在荷兰格罗宁根大学医学中心干燥综合征多学科专家中心，干燥综合征相关淋巴瘤患者与血液学家密切合作接受治疗。根据其临床经验使用了以下管理策略：存在血清学活动（例如冷球蛋白血症、低补体浓度、高 IgG 滴度或 IgG 突然大幅降低、游离轻链比值改变或 M 蛋白）和临床活动（例如进行性多发性神经病、血管炎、肾脏受累或肺部受累）时，给予利妥昔单抗、环磷酰胺和泼尼松诱导治疗。对于持续性全身性疾病活动的患者，可在泼尼松治疗后给予利妥昔单抗维持治疗。根据经验，局部治疗（例如低剂量腮腺放疗2×2Gy或1×4Gy）在其他患者中可能是足够的。最后，对于全身性疾病活动度低且淋巴瘤症状低或无症状的患者（例如在腮腺诊断性活检中检测到相对良性的 MALT 淋巴瘤的患者），对于特定患者，MALT淋巴瘤的治疗可推迟多年（即观察等待）。

总体而言，关于干燥综合征发生MALT 淋巴瘤的预测因素和干燥综合征相关淋巴瘤最佳治疗策略的两项研究结果较高的临床意义。两项研究均提供了有用的见解，但由于缺乏统一的定义和回顾性数据收集，无法得出明确的结论。未来，需要在协调的国际研究环境中对特征明确的患者、明确定义的淋巴瘤、明确的治疗策略和明确的治疗结局进行前瞻性研究。

参考文献

1.Arends S,et al.A future for prediction and treatment of Sjögren’s disease associated lymphomas.Lancet Rheumatol . 2024 Aug 22:S2665-9913(24)00228-5. doi: 10.1016/S2665-9913(24)00228-5.

2.Goules AV,et al.Identification and evolution of predictors of Sjögren’s disease-associated mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma development over time: a case-control study.Lancet Rheumatol . 2024 Aug 22:S2665-9913(24)00183-8. doi: 10.1016/S2665-9913(24)00183-8.

3.Rocca J,et al.Treatment modalities of marginal zone lymphoma and overall survival, haematological response, and underlying Sjögren’s disease activity: a multicentre, retrospective, observational study.Lancet Rheumatol . 2024 Aug 22:S2665-9913(24)00198-X. doi: 10.1016/S2665-9913(24)00198-X.