Neurology：北京天坛医院神经外科团队新成果——脑动静脉畸形患者De Novo和罕见基因变异的外显子全序列分析
2022-05-01 Naomi MedSci原创
脑动静脉畸形（bAVM）是一种高流量的血管病变。近日，有研究人员试图描述bAVM的de novo突变和罕见的种系变异的情况，通过外显子组的罕见变异关联分析，确定SLC19A3为bAVM的疾病相关基因。
脑动静脉畸形（bAVM）是一种高流量的血管病变，其特征是供血动脉和引流静脉直接相连，没有中间的毛细血管网络。作为儿童和成人出血性卒中的主要原因，bAVM的患病率估计为10人/10万人，年发现率为1.3人/10万人。
尽管bAVM可出现在遗传性出血性毛细血管扩张和毛细血管畸形-动静脉畸形综合征（CM-AVM）等综合征性血管畸形中，但95%以上的病例是零星的。尽管最近的突破表明，大约80%的散发性bAVM病例存在体细胞激活的KRAS或BRAF突变，寻找种系遗传贡献者的热情并未停止（见附录1的遗传词汇注释）。在作者之前的研究中，对100个患有bAVM的三联体家系进行了外显子组测序；在PITPNM3、SARS和LEMD3中发现了从头开始的种系变异，这些突变随后被证明导致了斑马鱼模型中的bAVM表型。其他有趣的、样本量较小的遗传学研究也通过三联体/家族分析或对个别病例的测序发现了几个bAVM的候选基因。然而，识别的候选基因相对稀少，很难解释bAVM发病机制的生物学机制。识别关键的细胞和信号通路对于破译bAVM的病因学格局是至关重要的。
除了从头开始的变异外，构成个体遗传背景的罕见变异已被证明对遗传性疾病有重大贡献，如泌尿生殖系统畸形、复杂神经病和Galen静脉畸形。基于基因的罕见变异关联分析将变异分解为基因单位，并比较病例和对照之间每个基因的突变负担，已成为确定富含稀有变异的疾病相关基因的有效工具。
近日，来自北京天坛医院的一项发表在Neurology上的研究旨在描绘bAVM的de novo突变和罕见的生殖系变种的情况。对散发性bAVM和对照组进行了TRIO分析和基于基因的罕见变异关联试验。还进行了通路富集分析，以发现与bAVM发病机制相关的生物学过程。
从2015年11月至2018年11月，研究人员连续招募了散发性bAVM先证者，并进行了外显子组测序。对照是从不知道有血管畸形的个体聚集而来，并为了临床或研究目的而进行了外显子组测序。保留对照数据集包括4609名个体，其中251名个体进行了父母样本测序。首先分析了病例和对照中的从头变异，并进行了途径浓缩分析。然后进行基于基因的罕见变异关联分析，以确定其变异在病例中显著丰富的基因。
- 研究最终收集了一个由152个三联体和40个单倍体组成的外显子测序的bAVM队列。
- 通过首先关注de novo变异，观察到在病例和对照中可能的遗传干扰变异的显著突变负担。通过对病例中发现的所有非同义从头变异进行途径丰富分析，发现血管生成素样蛋白8（ANGPTL8）调节途径在bAVM患者中显著丰富。
- 通过外显子组范围的罕见变异关联分析，以4394个内部外显子组数据为对照，确定SLC19A3为bAVM的疾病相关基因。
- 此外，研究还发现SLC19A3变异位于SLC19A3蛋白的N9侧。
- 这些发现表明SLC19A3相关疾病的表型扩展具有领域特异性效应。
这项研究通过识别新的分子途径和候选基因，为bAVM的生物学基础提供了深入的见解。
作者：Naomi
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