盘点：肾肿瘤研究小结

肾脏的生理功能主要是排泄代谢产物及调节水、电解质和酸碱平衡，分泌多种活性物质，维持机体内环境稳定，以保证机体的正常生理功能。肾炎是由免疫介导的、炎症介质（如补体、细胞因子、活性氧等）参与的，最后导致肾固有组织发生炎性改变，引起不同程度肾功能减退的一组肾脏疾病，可由多种病因引起。在慢性过程中也有非免疫、非炎症机制参与。梅斯医学小编整理了近期肾脏相关疾病的研究进展，与大家一起分享学习

【1】Eur Urol：肾细胞肿瘤患者中肠道细菌组成驱使了癌症免疫治疗的原发抗性

免疫检查点阻断（ICB）的发展革命性的改变了肾细胞肿瘤（RCC）的临床结果。尽管如此，治疗响应的持续时间以及预测的改善仍旧没有满足医疗需求。虽然人们已经认识到抗生素（ATBs）在各种恶心肿瘤中能够减少ICB的临床效果，而关于不同肠道非致病菌（共生菌）对ICB治疗RCC结果的之间影响仍旧所知甚少。

最近，有研究人员在晚期RCC患者群体中评估了粪便细菌组成对ICB治疗效果的预测价值情况。研究人员前瞻性的收集了69名晚期RCC患者的粪便样本，并分析了来自健康志愿者（HVs）的2994个样本。另外，研究人员还进行了预临床研究，即将来自对ICB（NR-FMT）具有抗性的RCC患者粪便移植（FMT）到RCC小鼠中来确定肠道细菌组成与ICB临床效果之间的因果关系。研究发现，近期使用ATB（n=11；16%）能够减少客观响应比例（从28%减少到9%，p<0.03），并明显的影响肠道细菌组成，从而促使不同优势性类群的形成，比如Clostridium hathewayi，该类细菌在RCC患者的粪便中与HVs相比也具有优势性。重要的是，在nivolumab之间进行酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗能够改变微生物的组成。为了建立肠道细菌组成与ICB效果之间的因果关系，NR-FMT小鼠在进行了FMT或者有益共生菌处理后均表现出了补偿效应。

最后，研究人员指出，TKIs和ATBs能够影响微生物的组成和免疫治疗的成败。进一步的研究将突出这些特异性细菌的作用以及作为新生物标记的潜力。

【2】Cell Death & Disease：透明细胞肾细胞肿瘤中ZHX2能够驱使细胞生长和迁移以及诱导舒尼替尼抗性 

锌指同源框2（ZHX2）蛋白是VHL的一个新的底物，并在ccRCC中是一个致瘤驱使因子。然而，ZHX2在ccRCC发展中的详细机制仍旧不清楚，并且目前为止还没有研究聚焦ZHX2对药物抗性的影响。

最近，有研究人员对358个ccRCC样本进行了组织芯片分析，从而确定ZHX2在ccRCC患者中的表达。研究人员利用慢病毒转染VHL缺陷细胞系786-O和VHL正常细胞系CAKI-1进行谱系重编程。之后研究人员使用这些新的细胞系进行体内外试验来确定ZHX2在ccRCC发展和药物抗性中的机制。免疫组化分析表明ZHX2在ccRCC组织中并没有高表达，只有33.2%（119/358）的患者ZHX2高表达。而ZHX2的高表达与晚期Fuhrman等级（p=0.004）显著相关，并且是无进展生存的一个独立预后因子（p=0.0003），却与总生存没有明显的关系。研究人员进一步发现ZHX2过表达能够增加VEGF的分泌并转录激活MEK/ERK1/2以及上调其下游靶标。研究人员同时也发现ZHX2过表达能够通过激活细胞自噬诱导舒尼替尼抗性。舒尼替尼和氯喹联用能够显著的逆转上述现象。

最后，研究人员指出，他们的结果表明了ZHX2能够通过增加VEGF表达和转录激活MEK/ERK1/2信号途径驱使细胞生长和迁移，并能够通过调整自身保护性细胞自噬来诱导对舒尼替尼的抗性。

【3】Brit J Cancer：犬尿氨酸途径多点异常时肾癌的一个普遍特征

吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO）是犬尿氨酸途径（KP）中的第一步，其在一些癌症中上调。由于其在肿瘤免疫逃避中具有作用，因此是一个很有前景的治疗靶标。然而，IDO抑制剂在后期临床试验中的失败对该策略也产生了质疑。

最近，有研究人员将匹配的肾细胞肿瘤（RCC）和正常肾脏组织用于蛋白组分析，并使用组织免疫组化染色和基因表达数据用于验证他们的发现，研究人员还在体外试验中调查了表达有无时的表型情况。研究发现，KP中最后的限速酶-喹啉基磷酸核糖转移酶（QPRT）在RCC中下调。QPRT表达的丧失能够导致贴壁不依赖性生长能力增加。基因表达、质谱（透明细胞和嫌色RCC）和组织免疫组化（透明细胞、乳突和嫌色）证实了QPRT表达的缺失或者增加，另外，其他KP酶的下调，包括犬尿氨酸3-单加氧酶（KMO）和3-羟氨苯甲酸-3，4双加氧酶（HAAO），同时烟酰胺磷酸基转移酶（NAMPT）水平维持正常水平或者上调，NAMPT也是NAD+途径中的关键酶。

最后，研究人员指出，KP异常在RCC中是常见的，并且很可能有利于肿瘤免疫逃避。因此，该途径对于有效的靶向治疗具有应用意义。

【4】Nat Med：透明细胞肾细胞肿瘤中体细胞变异和免疫浸润互作调控对PD-1阻断的响应 

PD-1阻断革新了对晚期透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的治疗，但是PD-1响应的驱使因子和抵抗因子仍旧不完全清晰。

最近，有研究人员分析了来自PD-1阻断治疗前瞻性临床试验的晚期ccRCC患者的592份肿瘤，使用了全外显子组和RNA测序分析，并整合了免疫荧光分析，从而揭示治疗响应的免疫基因组决定因子。尽管传统的基因组标记（比如肿瘤变异压力和新抗原负荷）和CD8+细胞浸润的程度与临床响应没有关系，研究人员发现大量的与PD-1阻断响应或者抵抗相关的染色体改变。这些晚期的ccRCC肿瘤均为高度CD8+T细胞浸润，只有27%的具有非浸润表型。

最后，研究人员指出，他们的研究阐释了与非浸润性肿瘤相比，浸润性肿瘤缺乏有利的PBRM1突变，并富集了不利的9p21.3染色体损失。同时揭示了免疫表型与体细胞变异是怎样互作来影响治疗效果的。

【5】Cell Death & Disease：抗雌激素药物Faslodex能够增加RCC患者对Sunitinib的敏感性 

Sunitinib已经成为治疗转移透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的主要药物，其能够抑制肿瘤的生长和血管生成。大多数的ccRCC肿瘤在产生Sunitinib抗性后会再生，但其详细的机制仍旧需要探索。

血管生成素家族包括了血管生成素-1和血管生成素-2（ANGPT-1和-2）。据报道，雌二醇能够调控ANGPT-1的表达而非ANGPT-2的表达。到目前为止，在调控ANGPT-2方面还没有与E2/ER信号联系起来。最近，有研究人员在RCC细胞中探索了雌激素受体β（ERβ）怎样上调ANGPT-2的表达以及ERβ上调的ANGPT-2怎样促进HUVEC管的形成和减少对Sunitinib的敏感性。机理研究阐释了在ccRCC细胞中，ERβ能够通过转录调控细胞因子ANGPT-2。RCC细胞中，ANGPT-2的上调能够增加Tie-2磷酸化从而促进血管生成和增加内皮细胞的Sunitinib治疗抗性。除了内皮细胞管主动脉瓣环试验，预临床研究也证实了上述发现。

最后，研究人员指出，使用FDA批准的抗雌激素药物Faslodex靶向新的ERβ/ANGPT-2/Tie-2信号途径，能够帮助开发新的与Sunitinib联用疗法，从而更好的抑制ccRCC恶化。

【6】Oncogenesis：口服联用药物靶向肾细胞肿瘤的分子靶标

由于治疗失败，转移肾细胞肿瘤（mRCC）患者的5年生存率小于12%。能够克服对有效药物（比如sorafenib（SF））抗性的治疗策略能够改善mRCC患者中的治疗结果。通过UDP-葡萄糖醛酸转移酶-1A9(A9)介导的葡萄糖醛酸化作用能够对SF进行终端生物转化，从而使得SF失活。

最近，有研究人员在一个临床群体和TCGA数据库中发现，A9转录本和/或蛋白水平在RCC样本中大程度提高，并且能够预测转移和总生存。这表明A9水平的提高是SF治疗失败的机制。4-甲基伞形花酮(MU)，一种利胆剂和抗痉挛的药物，能够下调A9并抑制SF在RCC细胞中的葡萄糖醛酸化作用。低剂量的SF和MU联用能够抑制生长、迁移和侵袭，以及抑制RCC细胞、病人来源的肿瘤外植体和/或内皮-RCC细胞共培养的侵入性特征；然而两种药物单独使用均效果不好。A9的过表达能够使得RCC对联用药物产生抗性没其下调能够使得对SF单独治疗敏感。该联用药物能够抑制肾肿瘤的生长，血管生长和远距离转移，且没有可检测到的毒性；A9的过表达肿瘤对治疗具有抗性。

最后，研究人员指出，低剂量的SF与MU联用对原发性肿瘤具有有效的控制并消除转移，因此是mRCC患者的一种有效的治疗选择。

【7】Brit J Cancer：舒尼替尼初治和预治疗肾细胞癌的低剂量多药联用效果鉴定

药物联用能够改善癌症的治疗效果，促使副作用和获得性药物抗性的减少。最近，有研究人员通过使用验证过的治疗指导多药优化（MGMO）方法对多药联用进行了尝试。在一系列遗传不同的人类肾细胞肿瘤（RCC）细胞系（舒尼替尼治疗或者未治疗）中，研究人员鉴定了细胞系特异性低剂量优化的多药联用（ODC）方法。

研究人员建立了6种细胞类型特异性的低剂量药物联用方法，包括3种舒尼替尼未治疗的细胞和舒尼替尼预治疗的细胞。这些ODCs能够有效的抑制RCC细胞代谢活性，而在非癌细胞中效果不明显。基于1个单独的筛选测试和3次搜索，并使用10种药物，研究人员鉴定了一种高效的药物组合，其中包括4种药物。所有的ODC中均包括AZD4547和pictilisib，但第三种和第4种药物不同。ODC治疗能够显著的减少细胞代谢活性（达到70%）并诱导细胞凋亡，且与舒尼替尼的预治疗无关。ODCs比舒尼替尼效果更好。更多的是，短期的饥饿能估增强ODC活性。基于2D的结果转化为3D异型共培养模型阐释了对球体生长的显著抑制作用（高达95%）。

最后，研究人员指出，他们开发了一种低剂量的药物联用组合，能够获得多种药物的治疗效果，无论肿瘤对药物的抗性有无。尽管如此，研究人员指出仍旧需对机制进行调查和预临床开发。