AJRCCM：NUDT1清除氧化DNA前体参与肺动脉高压的血管重塑
2021-10-31 刘少飞 MedSci原创
为了揭示与肺动脉高压疾病的有关的新分子，对来自对照和 PAH 患者的分离的肺动脉平滑肌进行了无偏见和定量的蛋白质组学分析。实验表明NUDT1 的药理学抑制在肺动脉高压动物模型中具有结构和血流动力益处。
肺动脉高压 (PAH) 是一种破坏性疾病，其特征是进行性血管收缩和远端肺动脉 (PA) 的广泛重塑，导致高肺血管阻力和右心室 (RV) 衰竭。尽管主要针对血管收缩的可用药物可改善生活质量并减缓疾病进展，但除了肺移植外，仍然无法治愈 PAH。因此，现在的研究工作集中在破译驱动 PA 重塑的分子机制和确定新的可操作目标上。
在过去的十年中，我们对 PAH 细胞培育其“类癌表型”的机制的理解取得了重大进展。其中，表观遗传景观的改变、从氧化磷酸化转变为糖酵解的代谢变化、线粒体动力学异常与过度的线粒体裂变以及 DNA 损伤反应的持续激活和自噬已被证明可以在恶劣条件下提供生存和增殖优势。许多因素已被确定为这些细胞功能障碍的关键调节因子，在临床前 PAH 模型中显示出有希望的治疗效果。尽管取得了这一进展，但从动物模型获得的疗效数据到临床的转化率低仍然是 PAH 领域的一个核心特征，强调需要加深我们的知识。
该研究从患者及健康人获取分离出肺动脉平滑肌细胞进行蛋白质组学的分析，使用这种方法，发现 58 种蛋白质在 PAH-PASMC 中上调，包括 Nudix 水解酶 1 (NUDT1)。
研究的初步结果显示：
1.来自 PAH 患者和动物模型的 PASMC 中 NUDT1 的表达增加
2.NUDT1（nudix水解酶1）在肺动脉高压（PAH）患者和动物模型中的表达。
3. NUDT1（nudix 水解酶 1）的药理学或分子抑制对 8-氧鸟嘌呤 (8-oxodG) 水平和 DNA 损伤的影响。
4.增加剂量的 NUDT1（nudix 水解酶 1）抑制对肺动脉高压 (PAH) 肺动脉平滑肌细胞 (PASMC) 的线粒体呼吸功能、细胞增殖和细胞凋亡的影响。
5.(S)-Crizotinib ([S]-Crizo) 对自噬的影响。
6.雾化 (S)-Crizotinib 治疗对野百合碱 (MCT) 诱导的大鼠肺动脉高压的影响。
7.雾化 (S)-Crizotinib 治疗对 Sugen-Hypoxia (Su/Hx) 诱导的大鼠肺动脉高压的影响。
研究启示：通过过表达NUDT1，PAH-PASMCs劫持了持续的氧化应激，阻止氧化核苷酸掺入DNA，从而使细胞逃脱凋亡和增殖。鉴于NUDT1抑制剂正在进行癌症的临床研究，它们可能代表着PAH的一种新的治疗选择。
文献出处：
Vitry G, Paulin R, Grobs Y, Lampron MC, Shimauchi T, Lemay SE, Tremblay E, Habbout K, Awada C, Bourgeois A, Nadeau V, Paradis R, Breuils-Bonnet S, Roux-Dalvai F, Orcholski M, Potus F, Provencher S, Boucherat O, Bonnet S. Oxidized DNA Precursors Cleanup by NUDT1 Contributes to Vascular Remodeling in Pulmonary Arterial Hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2021 Mar 1;203(5):614-627. doi: 10.1164/rccm.202003-0627OC. PMID: 33021405.
作者：刘少飞
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