难治性癫痫：临床评估与管理

论坛导读：随着医学的发展，癫痫在治疗上有了很大的进步，大部分患者癫痫发作用现有的治疗手段能够得到长期的控制，其中半数以上的患者经过足疗程的AEDs治疗，停药后可以终生不再发病。癫痫是儿童时期最常见且危害最大的神经系统疾病之一，抗癫痫药是主要的治疗方法，但在过去几十年，人们对癫痫的病因了解不多，因此主要是根据癫痫发作类型来选药，以控制癫痫的发作，但是目前仍有20%~30%的癫痫病例应用现有的医学手段不能获得满意的治疗效果，即称为难治性癫痫。

难治性癫痫虽被各国学者所认识，但早期缺乏统一的认定标准，因而多年来各国学者从不同的角度赋予了难治性癫痫不同的含义。对于难治性癫痫，美国NIH概括为“使用一切可行方法仍未能有效控制的癫痛”，即广义的难治性癫痫，其中“一切可行性方法”包括了药物、手术、迷走神经刺激术等，狭义的难治性癫痫则指耐药性癫痫。

2010年国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy，ILAE)推出的专家共识中则提出耐药性癫痫的定义为：在经过足量、足疗程、合理选用的AEDs(单药或联合用药)之后，仍然不能有效控制发作的癫痫。

2015年中国医师协会神经内科分会癫痫专业委员会专家共识将耐药性癫痫定义为：两种或两种以上抗癫痫药物治疗失败(单药或多种药物的组合)，并且每种方案均是患者能够耐受的，根据患者发作情况正确地选择合适的治疗方案，则被认为是耐药性癫痫。

图源：https://www.verywellhealth.com/intractable-epilepsy-4174278

目前对耐药性癫痫的机制仍了解得不充分。现有的观点包括转运假说、靶点假说、网络假说、基因变异假说以及内源性严重性假说。但没有一个假说能够充分解释癫痫患者为何发生耐药性，因此还需要研究新的更有力的解释。有趣的是，抑郁症病史和治疗前癫痫频发与耐药性相关。这方面的研究及其他观察性研究表明，疾病严重性、精神并发症和耐药性癫痫可能有共同的神经生物学基础，但这一假说还需更多的研究支持。

但并不是所有难以控制的癫痫都是难治性癫痫，比如：①原来由于误诊、用药治疗方案不规范的患者，纠正诊断并调整用药方案后癫痫发作得到了控制，这样的情况就不能算是难治性癫痫。② 如果通过改变生活方式，避免一些癫痫发作的诱因，从而使发作得到了控制，这样也不能算是难治性癫痫。

对于第一种药物无法控制癫痫发作的患者，有以下两种选择：更换另一种单药治疗（替代），或联合治疗（添加），后者指在现有单药上添加第二种药物。没有随机临床研究提供哪种方案更优的证据。当第一种药物存在严重特应性副作用时应采用替代方案，但其他时候大部分临床医生更倾向逐渐加量的添加治疗，主要是因为后者能避免基线药物停用后的反弹性发作。此外，新一代的非酶诱导药物作为添加治疗更容易起效和维持。

Lennox-Gastaut综合征（LGS）、Dravet综合征（DS）和肌阵挛-失张力癫痫（EMAS）均为儿童期起病的难治性癫痫，严重威胁患者的身心健康。在这些疾病治疗中突破性治疗药物除了在疗效和安全性上具有颠覆性优势外，国家药审中心更会为其优先配置资源，保障临床试验、注册上市申请等重大阶段的顺利进行，最大程度缩短各个周期，加速新药尽快上市。

Dravet综合征（DS）是由法国的Dravet医生在1978年首次报道，其主要致病基因为钠离子通道α1亚单位基因SCN1A突变，其突变以后会导致大脑神经元细胞的功能障碍，从而影响脑功能的正常发育并导致癫痫。Dravet综合征有以下临床特点：1岁以内常由发热诱发全面强直阵挛发作或半侧阵挛发作，1岁后逐渐出现无热发作，表现为肌阵挛发作、局灶性发作、不典型失神发作等多种发作类型，易出现癫痫持续状态（SE），对抗癫痫药物治疗效果差，发作控制比较困难，有不同程度智力损害，且预后不良。Dravet综合征治疗的主要目的是减少发作频率及减少癫痫持续状态的发生。TAK-935（Soticlestat）片，是一种强效的、高选择性的、可口服的、同类首创的胆固醇24羟化酶（CH24H）抑制剂，可减少神经元信号通路的激活，从而具有降低癫痫发作易感性和改善癫痫控制的潜力。

2011年美国食品药品监督管理局批准氯巴占用于年龄≥2岁Lennox-Gastaut综合征患者癫痫发作的辅助治疗，且该药品在DS和EMAS的治疗中也有一定应用。氯巴占在国外广泛应用于各种难治性癫痫，已被各权威指南、共识推荐。2022年中国罕见病联盟发表“氯巴占治疗难治性癫痫专家共识”，推荐氯巴占用于LG综合征、Dravet综合征等癫痫性脑病。

氯巴占属于1,5-苯二氮䓬类（BZD）药物，与 γ-氨基丁酸 A型（GABAA）受体上的BZD位点结合，增强GABA能神经元的抑制作用，发挥其抗癫痫和抗焦虑的作用。GABAA受体由5个亚基组成，其中α1亚基介导镇静作用，α2亚基介导抗焦虑作用，二者均有抗癫痫作用。1,4-BZD药物主要与α1亚基结合，因此在发挥其抗癫痫作用的同时较强的镇静副作用。而氯巴占对α2亚基具有高度选择性，从而降低了镇静的副作用，且药物中枢不良反应小，耐受性好。

吡仑帕奈是一种高度选择性的非竞争性 AMPA 受体拮抗剂，可通过抑制 AMPA 受体突触后谷氨酸活性而降低神经元高反应性，更是首个经 FDA 批准的 AMPA 受体拮抗剂类抗癫痫药物。鉴于其在 AMPA 上的独特作用机制，及其在部分性与全面性癫痫中的有效性，吡仑帕奈的重要性不言而喻。该药已被批准可作为 12 岁以上部分性发作与原发性全面强直阵挛发作的辅助治疗药物。

大麻二酚（CBD）从公元前 4000 年就已经用于治疗癫痫。之前的证据主要限于个案报道或动物模型数据。CBD 的结构式于 1963 年被确认，CBD 对神经元兴奋性的调控作用尚未完全清楚。近来对使用大麻法律限制的放松以及用于治疗药物难治性癫痫的成功报道，使得以 CBD 为基础的治疗方法流行起来。在药物难治性年轻的癫痫患者中，CBD 的添加治疗有疗效，且相对安全。最近一项比较 CBD 与安慰剂的临床Ⅲ期随机对照试验正在进行。大麻素治疗癫痫的真正实用性尚需进一步证实，但这是目前学术与公共关注的部分。关于 CBD 治疗癫痫，在 clinicaltrials.gov 网站上注册的已经有至少 20 项申请的或正在进行的临床试验注册。

药物治疗疗效不好的情况下，10%～50%该类患者可以选择癫痫手术治疗，其已被证明显著优于持续的抗癫痫药物治疗。临床上较为常用的是迷走神经刺激，它主要是把刺激器植入胸前的皮肤，通过刺激迷走神经的方式，对大脑进行调控，从而控制癫痫不再发作。癫痫手术目的一方面是通过切除致痫灶来控制癫痫发作，另一方面是保留重要的大脑功能区，从而避免神经心理障碍和其他神经系统疾病。这必须通过全面的术前评估以清楚地确定致痫灶和重要的脑区，并对每一个患者制定个体化的手术方案来实现。

参考文献

氯巴占治疗难治性癫痫专家共识（2022）[J]. 协和医学杂志, 2022, 13(5): 768-782.

张洋铭,魏怡名,唐振刚.难治性癫痫的外科诊疗进展[J].神经损伤与功能重建,2023,18(06):346-348+372.