Nat Cell Biol：研究揭示普通细胞预防癌症机制，或引发癌症防治新革命
2017-05-23 佚名 奇点网
1970年代，西班牙科学家 Ginés Morata 和 Pedro Ripoll在果蝇的翅膀中发现了一个奇怪的现象。那些没有发生基因突变的普通细胞（注意！不是免疫细胞哦）会取代、消灭那些发生基因突变的细胞
恶性肿瘤也是啊！从一个发生基因突变的细胞而来，最终形成一个杀人灭口的恶魔。如果我们能把最初那几个发生基因突变的「准癌细胞」干掉该有多好啊。虽然这看上去像一个美好的梦，但是科学家却没有停止努力。最终真的让我们看到了一丝希望。
肿瘤发生示意图
1970年代，西班牙科学家 Ginés Morata 和 Pedro Ripoll在果蝇的翅膀中发现了一个奇怪的现象。那些没有发生基因突变的普通细胞（注意！不是免疫细胞哦）会取代、消灭那些发生基因突变的细胞。你是不是已经意识到什么了？
对，日本科学家Yasuyuki Fujita把这个在果蝇身上出现的现象移植到了癌症的研究领域。理由也很简单，因为现在大部分科学家都认为癌症是由基因突变而起的。如果这种现象在肿瘤领域也适用，将给癌症的防治带来革命性的变化。
藤田Yasuyuki Fujita教授
2009年，Fujita教授团队率先在正常的哺乳动物细胞和携带癌基因突变的「准癌细胞」之间发现了这种关系。现在这个现象在癌症的研究领域已经有了一个让人向往的名字「癌症上皮防御」（epithelial defence against cancer，EDAC）。顾名思义，就是普通的上皮细胞可以预防癌症的发生。再说的直白点，没有发生基因突变的普通细胞，可以干掉发生癌症相关基因突变的「准癌细胞」。尽管科学家在肿瘤里面也发现了这个现象，但是对于背后的原因却百思不得其解。如果找不到背后的原因，我们是没办法利用这个现象对抗癌症的。近日，Fujita教授及其团队携最新研究进展重磅回归，终于找到了癌症上皮防御的分子机制，这一重要研究成果发表在《自然细胞生物学》上。
Fujita教授首先想到的是，会不会是「准癌细胞」的能量代谢出了问题呢？因为之前有研究表明，在肿瘤的晚期，肿瘤内部癌细胞的能量代谢方式发生了翻天覆地的变化。于是他们给细胞的能量工厂线粒体做了红色标记。然后把名叫MDCK的正常哺乳动物上皮细胞和携带RasV12突变的细胞共同培养。他们发现：相比于单独培养的RasV12细胞，共同培养的RasV12细胞的红色荧光明显减少了（能量工厂出问题了？），并且这种减少只有在正常细胞的量要远高于基因突变的细胞（50：1或10：1）时才能清晰地观察到，而当二者比例为4：1或1：1时，却很少观察到这种现象。难道是正常的细胞群殴了「准癌细胞」？而且绝对是以多胜少啊。
共同培养时，RasV12细胞的红色荧光减少：左中右箭头所指依次表示RasV12细胞、RasV细胞中的红色荧光物质、前两张图片的叠加的结果；上排图片展示的是RasV12细胞与正常上皮细胞培养的结果，下排图片展示的是RasV12细胞单独培养的结果
继续深入研究发现，红色变少并不是细胞变少了，也不是线粒体变少了，而是线粒体出现了功能障碍，没有开工。直捣「准癌细胞」的能量工厂？这招够厉害。到底是如何做到的呢？于是他们又分析，与正常细胞一起培养的「准癌细胞」里面到底发生了哪些变化。结果找到了一个叫丙酮酸脱氢酶激酶4（PDK4）的表达增高。已经有研究证明PDK4是破坏线粒体功能的主要蛋白。为了确定是不是PDK4在捣鬼，Fujita教授尝试了使用抑制剂抑制PDK4的活性，也尝试过直接干掉「准癌细胞」内的PDK4基因。结果都能恢复「准癌细胞」线粒体的功能，而且能使「准癌细胞」与正常细胞和平相处。
这样一来，正常细胞在「准癌细胞」内做的手脚被Fujita教授发现了。但是正常细胞是如何做到的呢？这个很关键，如果不能知道背后的机制，我们就没办法让正常的细胞帮我们狠狠的揍「准癌细胞」。好在Fujita教授已经在前几年做了大量的研究。他发现被正常细胞围困的「准癌细胞」表面有大量的EPLIN蛋白，这个蛋白似乎与这个过程有关。于是他们干脆把「准癌细胞」的EPLIN蛋白也干掉了，结果「准癌细胞」也能与正常细胞和平相处了。就这样又找到了一个关键的节点。
到了EPLIN蛋白这里问题就有解了，因为Fujita教授早就发现，「准癌细胞」里面EPLIN蛋白的积累是正常细胞分泌的细丝蛋白（filamin）导致的。
现在我们终于可以解开「癌症上皮防御」的一角。这个过程大概是这样的，正常的细胞分泌细丝蛋白，导致携带基因突变的「准癌细胞」产生大量的EPLIN蛋白，EPLIN蛋白又通过各种渠道把PDK4的含量搞高了，结果线粒体功能出现障碍，能量来源出了问题。为了保证自身的能量供应，「准癌细胞」不得不启动其他的能量途径，其中有一个叫糖酵解的，这个过程生产能量特别快，但是产能却特别低。就这样「准癌细胞」不断消耗胞内的糖分，最终在能量的竞争过程中败给了正常细胞。就这样无情地被淘汰了。
阻断细丝蛋白表达后，红色荧光增加（上排图片是细丝蛋白正常表达；下排图片是细丝蛋白表达阻断）
之后，研究人员又构建了能够模拟细胞竞争的小鼠模型，在这种小鼠模型中，他们再次证明了PDK4介导了肠上皮细胞将肿瘤细胞清除体外。Fujita表示：“癌细胞的能量产生途径的变化会抑制或促进癌症的发展，我们应该进一步阐明这一机制以开发抗癌药物、同时还要避免药物的副作用。”
看完这个研究，奇点糕心里一直在想：会不会在哪一天科学家能开发出一种药物，我们可以定期服用，刺激正常的细胞给我们的身体做一次大扫除，清除所有的发生癌症相关基因突变的细胞。到那时，我们才可以说是做到了防范于未然。
原始出处：
Kon S， Ishibashi K， Katoh H， et al. Cell competition with normal epithelial cells promotes apical extrusion of transformed cells through metabolic changes[J]. Nature Cell Biology， 2017， 19(5)： 530-541.
作者：佚名
版权声明：
本网站所有注明“来源：梅斯医学”或“来源：MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明“来源：梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
#Bio#
36
#CEL#
35
#Biol#
34
#Cell#
36
#Nat#
38