上海交通大学王卫庆/毕宇芳等合作发现不同年龄相关和代谢相关的肠道微生物特征调节心血管疾病风险

深入了解肠道微生物群与新陈代谢和衰老之间的关系对于调整干预措施以促进健康长寿至关重要。

2024年6月6日，上海交通大学王卫庆、毕宇芳、华大基因钟焕姿及李俊桦共同通讯在Nature Medicine在线发表题为“Divergent age-associated and metabolismassociated gut microbiome signatures modulate cardiovascular disease risk”的研究论文，该研究揭示了不同年龄相关和代谢相关的肠道微生物特征调节心血管疾病风险。在10,207名年龄在40-93岁之间的个体中，研究人员使用21个代谢参数将个体分为5个集群，称为代谢多病集群(MCs)，代表不同的代谢亚表型。与代谢健康(MC1)组相比，“肥胖相关混合”(MC4)和“高血糖”(MC5)组的11.1年心血管疾病(CVD)风险分别增加了75%(多变量调整风险比(HR): 1.75, 95%可信区间(CI): 1.43-2.14)和117%(2.17,1.72-2.74)。这些关联在9061人的第二个队列中得到了重复，随访10年。

基于对来自发现队列的4,491个猎枪粪便宏基因组的分析，发现肠道微生物组成与MCs和年龄都相关。接下来，使用55种年龄特异性微生物物种来捕获生物年龄，开发了肠道微生物年龄(MA)度量，并在包含4,425个宏基因组样本的四个外部队列中进行了验证。在60岁及以上的人群中，与MC1、MC2或MC3相比，与MC4或MC5相关的CVD风险增加在MA高的人群中加剧，而在MA低的人群中降低，与年龄、性别和其他生活方式和饮食因素无关。在这种模式中，年轻的MA似乎抵消了代谢功能障碍导致的CVD风险，这意味着MA在代谢不健康的老年人的心血管健康中起调节作用。

年龄和代谢紊乱有着密不可分的联系，两者都在很大程度上促进了心血管疾病(CVD)的发展，心血管疾病是世界范围内死亡的主要原因。随着年龄的增长，代谢紊乱的患病率和复杂性增加，老年人的心血管疾病通常是在多重发病的背景下发展的。越来越多的研究报道了不同人群肠道微生物群的衰老模式，并提出肠道微生物群可能是健康衰老的关键，因为它可以传递生活方式和药物等环境信号，与宿主代谢和免疫相互联系，并随着宿主年龄的变化而变化。

具体来说，Wilmanski等人确定了与健康衰老相关的多种肠道微生物群模式，包括独特性增加和核心分类群(如拟杆菌)减少，这些分类群预测生存结果，与年龄无关。然而，肠道微生物群、年龄和新陈代谢之间的相互作用是否以及以何种模式影响心血管健康尚不清楚，这限制了将肠道微生物对健康衰老的影响转化为制定干预策略的进展。

首先，不同研究对健康老龄化的定义不同。早期的标志性研究将百岁老人作为健康老龄化模型，其基本原理是，百岁老人更有可能通过存活或延缓慢性疾病而健康地衰老。最近的研究，包括Wilmanski等人的研究5，采用与虚弱相关的临床表型来分类健康和不健康的老年人群体。然而，在老年人群中普遍存在的代谢多病往往被忽视。例如，大约55%的百岁老人接受过心脏代谢治疗。

代谢亚表型方法，特别是那些结合多发病的方法，提供了向不健康衰老轨迹过渡的精细表示。然而，这种策略依赖于可靠的指标和技术来准确地建模和验证表型。其次，很少有研究比较一个人群中与复杂代谢表型和年龄相关的微生物特征，这限制了对肠道微生物群、年龄和代谢之间相互作用的理解。此外，尽管最近的纵向研究将肠道微生物组与死亡率和糖尿病联系起来，但针对心血管疾病的前瞻性研究很少，这需要相对较长的随访期和精确的确定。

宿主年龄和代谢性MCs与肠道微生物群的不同关联模式（图源自Nature Medicine ）

该研究建立了5个稳健性和可复制的MCs，它们包含代谢多病，其中以肥胖(MC4)和高血糖(MC5)为特征的亚表型表现出更大的CVD发生风险。研究人员揭示了与不健康代谢(MCs45)和老年相关的独特微生物特征，特别是将老年与普氏菌增加和拟杆菌减少联系起来。进一步开发了基于55个年龄特定物种的MA，发现以普雷沃氏菌丰度较低为特征的年轻MA，有效地抵消了代谢不健康的老年人的CVD风险，独立于实际年龄、性别、教育程度、生活方式、饮食因素和药物使用。该研究阐明了与年龄和代谢多病相关的不同肠道微生物组成，强调了MA在代谢不健康的老年人中调节长期心血管疾病风险的潜力，并阐明了降低心血管风险和促进健康长寿的微生物靶点。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41591-024-03038-y