盘点：深度解读屠呦呦及青蒿素
2015-10-10 佚名 生物谷
北京时间10月5日下午，2015年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，来自中国的科学家屠呦呦及国外另外两位科学家因发现抵御寄生虫感染的新型疗法而获奖，其中中国科学家屠呦呦因发现青蒿素可以抵御疟疾感染而获得诺贝尔奖。那么屠呦呦与青蒿素的发现到底有什么渊源呢？青蒿素的现状又是如何呢？本文中小编就为您盘点了一些相关的知识。【1】屠呦呦获奖领域——疟疾 与文化和历史的纠缠中国科学家屠呦呦，因为她和她的同事在青蒿
北京时间10月5日下午，2015年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，来自中国的科学家屠呦呦及国外另外两位科学家因发现抵御寄生虫感染的新型疗法而获奖，其中中国科学家屠呦呦因发现青蒿素可以抵御疟疾感染而获得诺贝尔奖。
那么屠呦呦与青蒿素的发现到底有什么渊源呢？青蒿素的现状又是如何呢？本文中小编就为您盘点了一些相关的知识。
【1】屠呦呦获奖领域——疟疾 与文化和历史的纠缠
中国科学家屠呦呦，因为她和她的同事在青蒿素的发现、改进和发展等方面做出的开创性工作更是挽救了无数人的生命。本网站在《2015诺贝尔生理学或医学奖获得者研究详细简介》中，已经对他们的工作做了详尽的介绍。而我国科学家屠呦呦获得诺贝尔奖可以说是实至名归，而且也成为了中国真正意义上的第一位科学方面的诺奖得主，是注定会写进历史和为人们所铭记的。
就像北大饶毅教授在自己的博客中写道的，青蒿素发现的年代很有历史特殊性，在那样的历史背景下做出的科学贡献往往带着集体的印记，为世界科学家定位这些工作的最初发现者导致了很大难度。也正因此，“但是，由于不同的原因，两位科学家（屠呦呦和张亭栋）个人没有获得中国充分的认可，也缺乏国际肯定。”不论这些争议本身，以屠呦呦和张亭栋为代表的研究人员做出的成果都得到了普遍应用，直接产生了治病救人的效果。屠呦呦的青蒿素和张亭栋用砒霜治疗白血病，都是继往开来的大发现。虽然这些发现早在很早的中医学典籍中有记载，但是系统性的考证和继续的深入研究和发展则是非常必要的。因此，关于疟疾和抗疟疾医学背后还承载了历史的发展和深刻的文化现象。小编正是从不同角度，试图去发掘疟疾和疟疾研究背后的历史文化现象。
【2】屠呦呦：成就与争议伴行
炒得沸沸扬扬的落选院士、北京大学教授饶毅最近的博文是篇篇点击上万。
其中一篇名为“中药的科学研究丰碑”直指两位对中国传统药物给予充分挖掘和认可的老一辈中国科学家，不仅对他们的学术给予高度评价，甚至寄予诺贝尔生理学或医学奖的厚望。
屠呦呦就是其中的一位，她也因青蒿素而闻名天下。
就是这个名字听上去似乎很奇特的女科学家，被称为 “20世纪下半叶最伟大的医学创举”的发明者之一。
了解青蒿素之前有必要清楚当时的历史背景。
20世纪60年代初，全球疟疾疫情难以控制。此时，正值美越交战，两军深受其害。美国政府曾公开说，1967—1970年，在越美军因疟疾减员80万人。疟疾同样困扰越军。拥有抗疟特效药，成为决定美越两军胜负的重要因素。美国不惜投入，筛选出20多万种化合物，最终也未找到理想的抗疟新药。越南则求助于中国。
【3】屠呦呦获2011年拉斯克奖 获奖理由是发现青蒿素
2011年拉斯克奖日前揭晓，中国科学家屠呦呦获得其中的临床医学奖。获奖理由是“因为发现青蒿素——一种用于治疗疟疾的药物，挽救了全球特别是发展中国家的数百万人的生命。”
迄今为止，共有超过300人次获得拉斯克奖，而其中有68位在后来获得了诺贝尔奖，所以该奖项也被看作诺贝尔奖的“风向标”。
【4】同学们眼中的三无教授：屠呦呦
这位造福几亿人、被称为“20世纪下半叶最伟大的医学创举”的发明者之一，却是个实实在在的“三无”教授。没有博士学位，没有海外留学经历，没有中国两院院士光环，但历史没有掩埋智慧的光芒，2011年9月23日，全世界见证了属于她的光辉时刻。她的故事和她的名字一样，引起了世人的关注。
屠呦呦获奖的消息很快在她的家乡浙江宁波传开，她曾经居住的老房子还在，“据说要申请作为屠呦呦的故居”。
她的高中同学陈效中回忆说，屠呦呦是高二时从效实中学转到宁波中学的，在班上不声不响，经常上完课就回家，成绩也在中上游，并不拔尖。但屠呦呦有个特点，只要她喜欢的事情，就会努力去做。
高中毕业后，大家都考到了北京，陈效中考上了清华大学，屠呦呦考上了北京大学，读的是生物药学，当时这个专业比较冷门。毕业后被分配到中医研究院的中药研究所工作。
【5】预测：诺贝尔奖终究会向屠呦呦招手
博大精深的中医中药，自古以来就很受国人的青睐，同时也被一些国家和地区看好。在闪耀着中华医学几千年光辉历史的今天，我们为屠呦呦是当年发现青蒿素抗疟效用的英雄集体一分子，并以个人名义获得国际科学大奖而骄傲，而自豪。来之不易的大奖，屠呦呦功不可没。
在过去很长的一段时间里，屠呦呦一直隐藏在巨大的“集体”之中。2011年9月24日，在纽约举行的美国拉斯克医学奖的颁奖大会上，这位满头卷发、戴着眼镜、已经81岁高龄的女科学家，将一座金色的奖杯高高举起时，在地球的另一侧，好奇的中国民众才第一次看到了这张陌生的面孔。
毫无悬念，屠呦呦由此成为第一个获得拉斯克医学奖肯定的中国人。作为美国最有声望的生物学奖项，拉斯克医学奖一直被业内誉为“美国诺贝尔奖”。从奖项设立至今，获得拉斯克奖的300多人中，有80多位后来获得了诺贝尔奖。因此，拉斯克奖也有“诺贝尔奖的风向标”和“准诺贝尔奖”之称。
【6】诺奖得主穆拉德：希望屠呦呦能最终获诺奖
诺贝尔生理学或医学奖得主斐里德·穆拉德9月28日在北京表示，中国科学家屠呦呦获得拉斯克奖很不容易，她也有很好的机会获得诺贝尔奖。但最终能否获诺奖，没有人能知道。一般来讲，获得拉斯克奖之中临床奖的，再获得诺奖的比例，不如基础医学奖得主高。
1998年诺贝尔生理医学奖得主斐里德·穆拉德博士28日现身北京，出席其与陈振兴博士合作的《神奇的一氧化氮》新书发布会。
据介绍，《神奇的一氧化氮》集中阐述了一氧化氮对人类健康的重要性。该书以可信的理论、科普的语言、通俗的表述、可用来实操的方法等，逐一分析了穆拉德对一氧化氮的研究成果，以及这些成果的巨大的药用价值。
穆拉德表示，越来越多的研究表明，一氧化氮在治疗心血管疾病和许多其他重大的慢性疾病中具有重要的作用。一氧化氮的主要生理功能包括对心血管系统、免疫系统、循环系统、中枢神经系统和泌尿生殖系统的作用。
【7】人民日报：屠呦呦为什么落选院士？
因为没有博士学位、留洋背景和院士头衔，屠呦呦被戏称为“三无”科学家。无博士学位和留洋背景是“文革”前的历史条件所致，落选院士则值得探究。据了解，前些年屠呦呦曾几次被提名参评院士，但均未当选。
像屠呦呦这样做出国际认可的重大科学贡献而落选院士的，在我国并非个案：“杂交水稻之父”袁隆平，比袁隆平晚一年当选美国国家科学院外籍院士的中科院上海系统所研究员李爱珍，享誉海内外的北京大学生命科学院教授饶毅……
这些人是因为学术水平不高、科学贡献不大而落选院士吗？答案显然不是。从上述几位“落选院士”的治学为人风格中，人们或许能得到一些启示。袁隆平至今仍像面朝黄土背朝天的农民，一年到头大部分时间扎在水田里研究超级水稻；李爱珍数十年如一日呆在实验室里搞研究，如果不是因为她当选美国国家科学院外籍院士，恐怕还不为社会所知；屠呦呦除了“不善交际”，还“比较直率，讲真话，不会拍马，比如在会议上、个别谈话也好，她赞同的意见，马上肯定；不赞同的话，就直言相谏，不管对方是老朋友还是领导”（屠呦呦的老同事李连达院士语，笔者注）；饶毅则是出了名的“敢讲话”，研究之余还在自己的博客和国内外媒体上撰文，批评中国科技体制的弊端、教授不听讲座的浮躁学风等。
【8】南方人物周刊：发现屠呦呦
拉斯克奖获奖者视频访谈，屠呦呦正襟危坐，严肃宣布“我叫屠呦呦。”一句话说完，才像忽然想起什么似的，嘴角上翘，勉力笑了一下。也许，她还不习惯这个奖项给平静生活带来的变化。
颁发于诺贝尔奖之前，拉斯克奖以获奖者与诺贝尔奖得主的高重合率而闻名，被誉为诺贝尔奖风向标。在中国，公众与科技界对诺奖的渴望是勿需掩饰的事实。顺理成章地，在今年诺奖颁布前那个热腾腾的9月，关于屠呦呦的报道，少不了这几句点评：“离诺奖最近的中国女人”，“值得获诺贝尔奖。”
9月25日，她家乡的一份报纸说：“区文保所致电本报，想以名人故居的形式保护好屠呦呦的故居……”
那座要求保护的居所位于宁波，1930年底，屠呦呦出生在那里。她是家里5个孩子中惟一的女孩，名字典出“呦呦鹿鸣，食野之蒿”，意为鹿鸣之声。名字是父亲起的，当时，并没人预料到诗句中的那株野草会改变这个女孩的一生。
【9】青蒿素的发现给我们什么启示？
青蒿素是我国创新药物研发的一个典范。从中草药知识开始找到一个挽救无数生命，被国际社会承认的主流药物是一个非常了不起的成就。主要发明者屠呦呦教授因此获得Lasker奖。诺贝尔遗嘱指出诺奖是发给为人类做出杰出贡献（而不是最有创造性、技术艰巨性等）的科学家。按照这个标准青蒿素获诺奖一点不为过。事实上如果青蒿素挽救的是几百万癌症患者的生命那屠教授可能已经得过好几次炸药奖了，但all life is not created equal。
青蒿素是70年代发现的。如果说现在中国的新药研发和世界有差距，那么70年代中国新药研发和世界水平基本不搭杠。2000年前民间就用青蒿治疗高烧和发冷。虽然这两个症状是疟疾的两个主要特征但古人并不知道疟原虫，所以从青蒿中寻找杀疟原虫药物有一定猜测成分。当然后来证明青蒿素的杀疟原虫活性非常高。青蒿素半衰期很短，只有1-3小时。青蒿素是很强的CYP表达诱导剂，一次服药即可诱导2B6和3A4这两个代谢青蒿素自己的CYP，令后面服药血药浓度下降。青蒿素在多个动物模型显示神经毒性，但在人却是安全性非常好。青蒿素分子有一过氧键，所以以前认为其杀虫机理是通过自由基。后来发现虽然自由基确实生成了，但并非其作用机理。
【10】Angew. Chem.：新方法能合成抗疟药物青蒿素
作为全球治疗疟疾的一种决定性药物，青蒿素或许很快就能够更廉价、更简单地生产，而这多亏研究人员发现了一条合成这种化合物的更佳途径。并未参与此项研究的美国加利福尼亚州艾莫利维尔市埃米瑞斯生物技术公司的工业化学家Jack Newman表示：“这项成果的影响是难以估量的。”Newman说，根据世界卫生组织（WHO）提供的数据，2010年有65.5万人死于疟疾，“然而尽管青蒿素能够治疗这种传染病，但它的供应链却是一个大问题”。
青蒿素是由一种名为青蒿（Artemisia annua）的植物自然产生的，并且几个世纪以来在传统中药中都有使用。1972年，药物学家屠呦呦等中国研究人员成功从中草药青蒿中提取抗疟药物青蒿素，拯救了数以百万计患者的生命，并因此于2011年获得美国拉斯克临床医学研究奖。
2001年，WHO推荐在全世界用所谓的以青蒿素为基础的联合疗法（ACTs）替代那些陈旧的、效果不明显的药物，并由此使其成为疟疾防控的基石。
迄今为止，合成青蒿素价格昂贵且工序复杂，并且植物所含青蒿素只占很小的比例——介于0.001%到0.8%之间。结果导致ACTs每个疗程的费用仍然在1美元到2美元之间，这样也就产生了一个问题：那些贫穷的病人往往都会选择价钱便宜但疗效甚微的药物。同时由于全球仅有中国、越南等少数国家种植青蒿，这种一年生草本植物产量又不固定，药品青蒿素的价格波动较为明显。
【11】Nature：抗疟疾药物的一个多功能目标
为了彻底消除疟疾，有必要对处在疟原虫生命周期所有阶段的人进行治疗，其中包括有症状的血液阶段感染和在此之前的肝脏阶段感染（以防止复发），同时还要阻断向蚊子的传播。
在这篇文章中，Elizabeth Winzeler及同事发现“phosphatidylinositol-4-OH kinase (PI(4)K)”是一个潜在的药物目标，它是镰刀形疟原虫所有阶段的脂肪酸代谢所必需的。作者发现，一组具有一个 “imidazopyrazine”核心的化合物（与已知的抗疟疾药物不同）抑制PI(4)K，也抑制多种镰刀形疟原虫在生命周期每个阶段的发育。
这些分析显示，“imidazopyrazine”与PI(4)K的ATP-结合穴相互作用，改变“磷脂酰肌醇-4-磷酸盐”的细胞分布，干涉细胞分裂。
【12】Nature：对青蒿素有抗药性的疟疾的一个标记
青蒿素抗药性在所分离出的东南亚疟疾病原体“镰刀形疟原虫”中的传播，可能会葬送为在全世界根除这种疾病所做努力。监测抗药性这一重要工作一直受阻于缺少一个分子标记。
现在，Frédéric Ariey及同事识别出了“镰刀形疟原虫”青蒿素抗药性的一个主要决定因子，它也许能提供这样一个标记。他们发现，该寄生虫的PF3D7_1343700 kelch propeller domain (K-13 propeller)中发生的突变与抗药性最近的传播有关。与在2001和2012年间收集的样本所做比较显示，与抗药性的传播相一致的是，该标记的频率也增加了。
除了提出一个有用的标记外，这些发现还有可能加深我们对抗药性怎样形成的认识，同时为在寻找新型抗疟疾药物中怎样绕过抗药性提供思路。
【13】PNAS：与疟原虫耐受青蒿素有关的遗传位点
一项研究发现了与青蒿素耐药性有关的4个恶性疟原虫的遗传位点。大多数疟疾流行的国家在联合疗法中使用青蒿素作为治疗恶性疟原虫的一线疗法。Christopher V. Plowe及其同事对从最近出现了对青蒿素耐药的恶性疟原虫的柬埔寨西部、孟加拉国和泰国进行的青蒿素疗法有效性临床试验中收集的恶性疟原虫DNA的8079个单核苷酸多态（SNPs）——这是一种遗传变异的形式——进行了遗传分型。这组作者报告说，与来自孟加拉国的病人相比，来自柬埔寨西部的大多数接受青蒿素治疗的病人的疟原虫清除被严重延迟了，而泰国的病人表现出了一种混合的响应。这组作者发现4个单核苷酸多态（SNPs）——有两个分别在10号和14号染色体，另外两个在13号染色体上——与疟原虫清除的延迟有显着联系。
【14】我国率先实现抗疟药物青蒿素的高效人工合成
上海交通大学的一项研究成果有望每年把近百万人从死亡线上救出。这是记者4日从上海交大举行的新闻发布会上获悉的消息。
上海交大教授张万斌领衔的科研团队，历时7年，经过无数次实验，研发出一种常规的化学合成方法，首次实现了抗疟药物青蒿素的高效人工合成，使青蒿素可以实现大规模工业化生产。该成果有望解决困扰世界医药产业界多年的青蒿素高效人工合成重大难题，使青蒿素类药物更加便宜、易得，有望每年把近百万人从死亡线上救出。
疟疾在我国古代称为瘴气，又名打摆子，是通过疟蚊传播的全球性急性寄生虫传染病，临床以周期性寒战、发热、头痛、出汗和贫血、脾肿大为特征，儿童发病率高，大多于夏秋季节流行。根据世界卫生组织统计，全球每年感染疟疾患者多达3亿～5亿人，将近100万人因缺乏有效药物救治而死亡。
【15】Science：科学家发现导致青蒿素耐药性元凶
Science发表的一项研究结果表明，疟疾寄生虫基因组中的一个区域可能是目前最有效的疟疾疗法产生耐药性的“元凶”。这一发现所涉及的耐药性似乎正在东南亚地区蔓延。
在疟疾流行的任何地方，青蒿素已经成为绝对的“主打”疗法。有关青蒿素的耐药性最早于2005年在柬埔寨西部首次被发现。这种耐药性并不会导致青蒿素治疗的彻底失败，但它却减缓了清除患者血液中导致疟疾的恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）的速度。
研究人员一直担心，恶性疟原虫的青蒿素耐药菌株会扩散到撒哈拉以南非洲，就像在其他的疟疾疗法——例如氯喹和拮抗剂药物中见到的那样。
【16】屠呦呦青蒿素研究团队获100万元奖励
在鲜花与掌声中，81岁的屠呦呦接过中国中医科学院授予她和她的研究团队的奖励。11月15日，中国中医科学院在京举行“2011年科技工作大会”。会上授予屠呦呦中国中医科学院杰出贡献奖，奖励屠呦呦青蒿素研究团队100万元人民币。
上个世纪60年代由于虐原虫对当时的药物产生抗性，使得全世界100多个国家和地区、2亿多疟疾患者面临无药可治的局面，死亡率急剧增高，成为世界性的医疗难题。
1971年，屠呦呦领导的研究小组发现了青蒿素，一种用以治疗疟疾的新型药物，挽救了全球数百万人生命。2011年9月，拉斯克基金会将临床医学研究奖授予屠呦呦。为了表彰屠呦呦研究员及其青蒿素研究团队在青蒿素研究方面作出的杰出贡献，中国中医科学院做出了奖励决定。
屠呦呦在会前接受记者采访时说：“一项工作不可能是一个人完成的，青蒿素的成绩属于科研团队中的每一个人，属于中国科学家群体。这也是中国中医走向世界的一项荣誉。”
【17】青蒿素研究为新型抗癌药物研发提供重要依据
近日，国际学术期刊Journal of Cellular and Molecular Medicine发表了中科院营养所关于青蒿素及其衍生物抗癌研究的最新发现文章。
在王慧研究员的指导下，博士生陈涛通过肿瘤细胞系和动物模型，系统研究了青蒿素及其主要衍生物对卵巢癌的潜在抗癌活性以及构效关系，并探讨了相关分子机制。研究表明，双氢青蒿素(Dihydroartemisinin)在该类化合物中活性较强，能有效的抑制卵巢癌的生长，其抗癌机制是通过“死亡受体以及线粒体介导的-Caspases依赖性”凋亡信号途径来实现的；同时双氢青蒿素可以作为化疗药物增敏剂，明显提高卵巢癌一线化疗药卡铂(Carboplatin)的疗效。该研究为青蒿素类化合物作为新型抗癌(辅助)药物用于临床研究提供了重要的实验依据。
【18】NEJM：疟疾对青蒿素类药物表现出抗药性
一个国际科研小组最近报告说，该小组研究人员发现柬埔寨的一些疟原虫对现有青蒿素类药物表现出抗药性迹象，这为世界防治疟疾敲响了警钟。
据报道，这个由英国、泰国、柬埔寨等国研究人员组成的小组在泰柬边境地区各选择一座城镇开展了试验。研究人员
向这两个城镇的各40名疟疾患者发放了以青蒿素为主要成分的抗疟疾药物。结果发现，参与试验的泰国组通过药物清除疟原虫的时间为48小时，而柬埔寨组清除疟原虫的时间却长达84小时。研究人员说，通常青蒿素类药物可在72小时内清除疟原虫。
氯喹和磺胺多辛－乙胺嘧啶等曾是抗疟疾的特效药，但后来疟原虫对其产生抗药性，于是青蒿素类药物成为目前防治疟疾的主要药物。世界卫生组织也注意到疟原虫对一些药物产生抗药性的现象，并呼吁采取措施减缓疟原虫对青蒿素类药物产生抗药性。
【19】中国抗疟药迎全球商机 青蒿素57国申请专利
中国青蒿素发明人之一、青蒿素复方发明人李国桥教授带领其研发团队携手广东新南方集团有限公司开发出第四代青蒿素复方药，将投资3.1亿按国际规范打造从种植、科研到生产、销售一条龙的产业链。
日前，中国青蒿素发明人之一、青蒿素复方发明人李国桥教授从非洲风尘仆仆地赶回广州参加“第二届国际青蒿素类药临床评价研讨会”。他成功研发出最新的第四代青蒿素复方药Artequick以及总结出来的“快速灭源灭疟”法成为大会的最大亮点，获得了包括世界卫生组织传统医学协调员张小瑞博士在内的20多个国家100多位热带病专家的认可和高度评价。
中国抗疟药迎来全球商机，目前全球有3~5亿疟疾患者，而青蒿素是目前唯一具有独特抗疟作用的药物。世界卫生组织明确表示今后所有一线抗疟药中必须含有青蒿素。打开青蒿素药物研究大门的金钥匙在中国。
作者：佚名
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