时隔六年，又一重大发现发表于《新英格兰杂志》: Sotatercept用于治疗肺动脉高压
2021-09-22 刘少飞 MedSci原创
肺动脉高压（PAH）的特征是肺血管重构，细胞增殖和长期预后不良。BMP信号通路的功能异常与遗传性和特发性PAH相关。
Sotatercept for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension.
影响因子：74.699
PMID：33789009
期刊年卷：N Engl J Med 2021 Apr 01;384(13)
第一作者：Marc Humbert, M.D
研究背景：
肺动脉高压（PAH）的特征是肺血管重构，细胞增殖和长期预后不良。BMP信号通路的功能异常与遗传性和特发性PAH相关。Sotatercept，一种新型融合蛋白，结合激活素和生长分化因子，可恢复growth-promoting 和 growth-inhibiting 信号通路之间的平衡。
研究方法：
在这项为期24周的多中心试验中，研究随机分配了106位接受肺动脉高压背景治疗的成人接受皮下注射的sotertercept，一组为每3周以0.3毫克/千克的剂量服用，另一组每3周0.7毫克/千克的剂量服用，以及安慰剂组。
主要终点是从基线到第24周肺血管阻力的变化。
三组之间的基线特征相似。
研究结果：
从基线到第24周：
sotatercept 0.3 mg组与安慰剂组之间肺血管阻力的最小二乘均方差为-145.8 dyn·sec··cm（95％置信区间[CI]，-241.0至- 50.6；P = 0.003）。
Sotatercept 0.7 mg组与安慰剂组之间的最小二乘均差为-239.5 dyn·ssec·s·cm（95％CI，-329.3至-149.7; P <0.001）。
在第24周时：
Sotatercept 0.3 mg组与安慰剂组之间的基线在6分钟步行距离内的变化的最小二乘均方差为29.4 m（95％CI，3.8至55.0）。
Sotatercept 0.7 mg组与安慰剂组之间的最小二乘均差为21.4 m（95％CI，-2.8至45.7）。
Sotatercept还与N端前B型利钠肽水平降低有关。
血小板减少症和血红蛋白水平升高是最常见的血液学不良事件。
sotatercept 0.7 mg组的一名患者死于心脏骤停。
结论：Sotatercept治疗可降低接受肺动脉高压背景治疗的患者的肺血管阻力。
Editorial from John H. Newman, M.D.
为什么抑制TGF-β途径是一种有效的方法？
答案在于遗传学的发现，大约70％至80％的HPAH和大约20％至30％的IPAH是涉及BMPR2的功能受损的后果.
BMPR2的突变和损伤可能导致其他增生性和促炎性TGF-β途径中的功能增强，可能导致肺血管阻塞和纤维化。
因此，我们推断未突变的BMPR2充当这些疾病的“刹车”。疾病途径和突变的BMPR2不能有效地阻断它们。为什么BMPR2除了参与骨骼功能外，还参与纤维化和小肺小动脉的阻塞仍然是一个谜。
融合蛋白sotatercept的本质是什么？
Sotatercept被设计为结合和捕获TGF-β家族配体激活素。它由与人IgG1 Fc结构域融合的IIA型人类激活素受体的胞外结构域组成。激活素受体参与遗传性出血性毛细血管扩张，其参与肺动脉高压很少见，但众所周知。融合蛋白中的激活素受体与细胞外激活素结合，阻止其激活天然细胞激活素受体，从而将其捕获。Fc区似乎是蛋白质的稳定部分。
Sotatercept是一流的药物，具有极好的理论潜力，可重新平衡TGF-β系统，在24周的试验中，它显示出有益的效果。试验结果证明需要进行更长的试验并纳入更多的患者。还可能需要测试TGF-β大家族中可能与肺动脉高压发展有关的其他配体和受体。在试验过程中观察到的不良反应是可以控制的，并且在很大程度上是可以预测的。鉴于先前的研究结果，在某些患者中血红蛋白水平升高是可以预测的，因为TGF-β参与了造血作用。其他对炎症反应，伤口愈合，骨骼功能和右心室功能的潜在长期影响 必须等待更长的观察。对于这种困难和致命的疾病，这是一个有利的进步。
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作者：刘少飞
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