绘真约大咖 | 戴云教授：术后II/III期非小细胞肺癌推荐哪些分子检测？

近十年来，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗，尤其是靶向治疗，取得了极大的进展，分子分型是非小细胞肺癌实施靶向治疗的前提。选择准确、快速、恰当的检测方法，全面筛选出适用靶向药物的目标人群具有重要临床意义。

针对分子检测在非小细胞肺癌中的意义，小编整理了几个问题：1.指南推荐术后II/III期NSCLC进行哪些基因变异检测？2.为什么推荐术后II/III期NSCLC进行PD-L1表达检测？3.哪些NSCLC患者需要进行MRD检测？4.指南推荐肺鳞癌患者进行哪些分子检测？5.肺癌患者需要关注遗传性基因检测吗？

本期的【绘真有约·大咖答疑】非常荣幸邀请到了陕西省人民医院——戴云教授，针对上述问题做了简要解答。

绘真：1.指南推荐术后II/III期NSCLC进行哪些基因变异检测？

戴云教授：

2024版CSCO指南在NSCLC分子分型部分I级推荐，对于术后II-III期非鳞非小细胞肺癌推荐进行EGFR突变检测，并且指出对于那些根治性手术后检测为EGFR敏感突变阳性的患者，术后I级推荐给予奥希替尼辅助靶向治疗，或者在辅助化疗后给予奥希替尼辅助靶向治疗，或者采用埃克替尼进行辅助靶向治疗。另外2024版CSCO指南新增了一个II级推荐，术后II/III期NSCLC患者推荐进行ALK融合突变基因检测，用于指导术后辅助靶向治疗，并且在治疗部分也相应新增了一个II级推荐，如果根治性手术后检测为ALK融合突变的患者，术后推荐使用阿来替尼进行辅助靶向治疗。在今年 4 月份，美国FDA已经批准阿来替尼用于ALK融合阳性NSCLC患者在肿瘤根治性切除术以后进行辅助治疗。同年的 6 月份，阿来替尼在我国也获批了相应的适应症，用于ALK阳性的IB期-IIIA期NSCLC患者术后辅助治疗。本次阿来替尼适应症的获批主要是根据ALINA研究，这个研究中，与含铂化疗组相比，使用阿来替尼口服辅助治疗 2 年，可以使患者疾病复发或死亡风险降低 76%；同时，也可以使患者中枢神经系统复发或死亡风险降低 78%。阿来替尼是首个与含铂化疗组相比显著改善无病生存期（DFS）的ALK融合抑制剂，并且为ALK阳性早期NSCLC患者术后辅助治疗领域带来了新的治疗突破。综上所述，CSCO指南推荐术后对II-III期NSCLC患者进行EGFR突变和ALK融合突变检测，用于指导手术后的辅助靶向治疗，用来降低患者复发和死亡风险，延长生存期。

绘真：2.为什么推荐术后II/III期NSCLC进行PD-L1表达检测？

戴云教授：

对于早期NSCLC患者的首选治疗方案是根治性手术，并且术后对于IB期以后常用辅助化疗，但是患者的临床获益仍然是有限的。如何进一步提高手术的疗效、降低术后患者复发和死亡风险、延长患者的生存，一直备受临床关注。2024版CSCO指南在NSCLC分子分型部分新增了一个I级推荐，对于术后II-III期NSCLC患者推荐进行PD-L1表达检测，用于指导术后辅助免疫治疗。IMpower010研究作为首个辅助免疫治疗的III期临床研究，首次证实了阿替利珠单抗辅助免疫治疗对比最佳支持治疗，显著改善了PD-L1（TC≥1%）的II-IIIA期NSCLC患者的无病生存期（DFS），并且OS呈现获益趋势。基于该研究的出色数据，阿替利珠单抗已经成为首个在中国获批的辅助免疫治疗药物，用于PD-L1表达阳性（TC≥1%）、并且经手术切除、以铂类为基础化疗之后的II-IIIA期NSCLC患者的术后辅助治疗。近期，在 2024 年世界肺癌大会（WCLC）重磅公布了IMpower 010研究复发模式亚组分析的 5 年数据。数据显示，无论在PD-L1表达TC≥1%还是TC≥50%人群中，阿替利珠单抗的总复发率均显著低于最佳支持治疗组，并且最佳支持治疗组中远处复发和中枢神经系统复发是更常见的。因此，推荐术后II-III期NSCLC常规进行PD-L1表达检测，以优化治疗策略，提高治疗效率，实现临床获益的最大化。

绘真：3.哪些NSCLC患者需要进行MRD检测？

戴云教授：

那些经过根治性手术或者根治性放化疗而达到完全缓解的肺癌患者，他们最关心的问题是复发风险是高是低？针对这个问题，我们要引入一个概念，肺癌分子残留病灶（molecular residual disease，MRD），有时我们也称为微小残留病灶或者可测量残留病灶。它是指经过治疗后，传统影像学（包括PET/CT）或实验室方法不能发现，但是通过液体活检可以发现的肺来源分子异常，它代表着肺癌的持续存在和临床进展的可能性，这种检测对象主要包括循环肿瘤DNA（ctDNA）或循环肿瘤细胞（CTC）等。多项临床研究已经证实，MRD检测可以帮助我们了解患者体内的肿瘤细胞是否已经被完全清除，评估复发风险。另外，纵向MRD监测可能有助于在影像学复发前就发现疾病的复发，这时候及时调整治疗方案。专家共识指出，早期非小细胞肺癌患者在根治性手术切除以后，MRD如果呈现阳性，那么提示复发风险高，需要进行密切随访管理，建议每 3-6 个月进行一次MRD检测；局部晚期非小细胞肺癌根治性放化疗后完全缓解患者或晚期非小细胞肺癌患者、经过系统治疗后完全缓解的这部分患者，同时也建议做MRD检测，有助于判断预后和制定进一步的治疗策略。

绘真：4.指南推荐肺鳞癌患者进行哪些分子检测？

戴云教授：

NSCLC患者中除了最常见的肺腺癌之外，另外一个相对常见的组织学病理亚型是肺鳞癌，约占比 25%。NCCN指南针对晚期或转移性肺鳞癌患者，通常推荐的分子检测包括EGFR突变、ALK、KRAS、ROS1、BRAF、NTRK1/2/3、MET外显子14跳突、RET、HER2以及PD-L1表达检测。另外，国内外指南均针对驱动基因阳性的NSCLC患者在治疗方案上，以及后续的医保层面上，它的报销并没有区分肺腺癌还是肺鳞癌，因此如果肺鳞癌患者检出驱动基因阳性，也可使用分子匹配靶向治疗。然而有研究显示，NGS多基因检测仅能在 9.7% 的肺鳞癌患者中检测出驱动基因变异，这也就意味着绝大多数肺鳞癌患者是驱动基因阴性，从靶向治疗中获益比较小。PD-L1表达检测是预测驱动基因阴性肺鳞癌患者免疫单药疗效的可靠生物标志物。CSCO指南针对PD-L1表达阳性的IV期无驱动基因肺鳞癌患者，一线I级推荐帕博利珠单抗单药（限PD-L1 TPS≥50%，PD-L1 TPS 1%-49%）和阿替利珠单抗单药（限PD-L1 TC≥50%或IC≥10%），二线治疗中II级推荐帕博利珠单抗单药（限PD-L1 TPS≥1%）。因此，对于肺鳞癌患者来说，在选择NGS panel检测驱动基因变异的同时进行PD-L1表达检测，用于指导靶向和免疫治疗。

绘真：5.肺癌患者需要关注遗传性基因检测吗？

戴云教授：

我们都知道，在《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2024版）》中明确指出，一级亲属如果被诊断为肺癌的个体患肺癌的风险是明显升高的；那些有肺癌家族史的人群可能存在可遗传的肺癌易感位点。目前文献中关于家族性肺癌的讨论很有限，唯一明确的是EGFR T790M胚系突变可能会提高发病风险。研究显示，在携带T790M胚系突变的非吸烟女性人群中，患肺癌的概率约为 31%。NCCN指南中也提到，如果在未接受过EGFR TKI治疗的情况下发现EGFR T790M突变，则需要进行遗传咨询和可能的胚系基因检测，无论吸烟状况如何，胚系EGFR T790M的发现均提示肺癌的高风险。其实除了EGFR T790M，其他的一些EGFR胚系变异也可能与遗传性肺癌相关，包括V843I、R776H和P848L等。例如有个案报道，一个患有肺癌的三姐妹家庭，她们都携带罕见的EGFR R776H胚系突变，并且该变异遗传自她们未得病的母亲。另外，对于肺癌患者进行常规肿瘤测序时，如果检测出BRCA1/2、ATM等同源重组（HR）修复通路相关基因变异，并且变异丰度比较高时，无论患者诊断年龄和吸烟史如何，都建议进一步进行胚系检测，这样的检测可能对患者及其亲属是有价值的。