Cells：肺动脉高压相关的右心室心肌细胞重塑降低曲前列环素功能

研究背景：

肺动脉高压（PH）中右心功能障碍是影响患者预后的主要因素。PH的发生源于激素失衡和内皮功能障碍，导致肺动脉发生慢性阻塞性变化和右心室（RV）的快速不适应性重塑，最终可能导致右心衰竭。近期PH患者的数据表明，尤其是在中高风险个体中，死亡率相当高。健康的RV心肌表现出高顺应性，仅产生约20%的心脏能量输出。然而，对于病理性升高的肺血管阻力的反应使得RV经历快速扩张以进行补偿。尽管扩张的RV的等容收缩和松弛增加了基础氧消耗，但与左心室相比，其适应能力有限。心肌细胞的收缩受到神经体液信号的调节，通过β-肾上腺素能受体（β-AR）激活，调控微领域水平的细胞内cAMP库和激酶A（PKA）活性。曲前列素是一种稳定的PGI2类似物药物，用于治疗PAH，显示出治疗潜力，并且相比于肺部和左心室，药物更特异地作用于右心。

研究方法：

为了研究曲前列素对衰竭RV心肌细胞的影响，采用了单克罗他林（MCT）诱导的肺动脉高压（PH）大鼠模型。MCT处理后，动物表现出与Ca2+信号改变相关的RV代偿性重塑。在MCT处理后的三周，动物达到RV不适应性重塑的末期，表现出失代偿和rHF，类似于PAH功能III和IV类的特征。我们的研究旨在评估PH RV心肌细胞的生理和形态学变化，以及曲前列素是否通过调节儿茶酚胺诱导的cAMP/PKA信号来影响其收缩能力。

研究结果：

与对照组和左心室心肌细胞相比，PH RV细胞表现出不适应性重塑，伴有肥大、受损的收缩能力和钙转变。在PH RV心肌细胞中，曲前列素和异丙肾上腺素的联合使用未能增强肌力。PH RV心肌细胞表现出异常的收缩行为，联合治疗无法矫正。最后，我们观察到曲前列素处理的PH RV心肌细胞中PKA活性降低。

研究结论：

与PH相关的RV心肌细胞重塑降低了曲前列素的敏感性，增强肌力的支持，并减缓了松弛。总体而言，这项研究突显了在先进的PH中RV功能障碍的复杂性，并暗示了对替代治疗策略的需求。

原始出处：

Judina A, Niglas M, Leonov V, Kirkby NS, Diakonov I, Wright PT, Zhao L, Mitchell JA, Gorelik J. Pulmonary Hypertension-Associated Right Ventricular Cardiomyocyte Remodelling Reduces Treprostinil Function. Cells. 2023 Dec 4;12(23):2764. doi: 10.3390/cells12232764. PMID: 38067192.