Nature Biomedical Engineering：新型纳米粒子可靶向治疗肿瘤
2021-02-10 MedSci原创 MedSci原创
新的免疫治疗药物激活人体与生俱来的免疫系统来对抗癌症
STING蛋白于2008年被发现，可帮助介导免疫系统内免疫分子的集合，当异物在体内循环时，这些分子可作为第一反应者。研究表明，激活STING可以使先天免疫系统在对抗肿瘤或感染方面更强大。
十多年来，研究人员和制药公司一直在争相开发能够激活STING的药物，但是第一代合成药物的早期临床试验一直未能得到令人满意的结果。
近日，来自美国西南医学机构哈罗德·西蒙斯综合癌症中心的一支研究团队合成了一种与第一代STING激活剂不同的药物，后者可以利用cGAMP（一种STING的天然小分子活化剂）在体内激活STING。
研究人员设计合成了一种大分子聚合物——PC7A，这种分子可以自我组装成纳米颗粒并有效地将cGAMP递送至蛋白质靶标。实验结果表明，PC7A与现有药物的作用位点和作用方式均不同，它与STING形成多价缩合物存续时间是现有药物的8倍。
STING的缩合和活化是通过PC7A聚合物与cGAMP不同的结合位点发生的
这种更长的固有免疫激活方式能够得到更有效的T细胞反应。研究人员发现，当小鼠接受PC7A治疗时，它们的肿瘤生长更慢，存活时间也更长。
PC7A和cGAMP在小鼠中显示出协同的抗肿瘤功效
人群中约20％的人遗传了不同的STING合成基因，研究团队证明了PC7A仍然可以激活表达STING变体的细胞。PC7A还可以在传统的STING靶向药物不起作用的患者中起作用。
PC7A和cGAMP在人体组织中显示出协同的STING激活功效
该聚合物还具有其他优点。当在血液中循环时，聚合物以不结合STING的纳米颗粒形式单独存在，只有当这些纳米颗粒进入免疫细胞时，它们才会分离，附着到STING并激活免疫反应，这意味着PC7A可能比其他靶向药物引起副作用的可能性更低。
研究负责人高晋明博士说：通过这些纳米粒子激活STING就像在加速器上施加永久压力，它们可以增强人体与生俱来的免疫系统来对抗肿瘤。常规小分子药物的主要局限性在于，注射到肿瘤中后，它们会逐渐被冲洗掉，不但会降低抗肿瘤功效，还能引起全身毒性。
总而言之，这种纳米技术提供了一种激活STING的新方法，而且所受限制更少，这些化合物在扩大免疫疗法，挽救更多癌症患者的生命等方面有巨大的潜力。
文章来源
Suxin Li, Min Luo, Zhaohui Wang, Qiang Feng, Jonathan Wilhelm, Xu Wang, Wei Li, Jian Wang, Agnieszka Cholka, Yang-xin Fu, Baran D. Sumer, Hongtao Yu, Jinming Gao. Prolonged activation of innate immune pathways by a polyvalent STING agonist. Nature Biomedical Engineering, 2021; DOI: 10.1038/s41551-020-00675-9
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