马来神药——向天果致药物性肝损伤2例报告

2019-06-10 赵曦 齐月 蔡艳俊 临床肝胆病杂志

向天果药物性肝损伤

向天果（Fructus Swietenia Macrophylla）属于楝科植物，源产于南太平洋所罗门群岛。 向天果性凉，解热、收敛，为非常难得的一种植物，稀少珍贵。《马来西亚草药目录》中记载， 向天果味苦、涩、性凉，解热、收敛、种仁强壮。（摘自百度百科）

何为马来西亚神药——向天果？

向天果（Fructus Swietenia Macrophylla）属于楝科植物，源产于南太平洋所罗门群岛。 向天果性凉，解热、收敛，为非常难得的一种植物，稀少珍贵。《马来西亚草药目录》中记载， 向天果味苦、涩、性凉，解热、收敛、种仁强壮。（摘自百度百科）



国内向天果销售商家宣传：向天果特有三大活性成分，具有降血压，降血糖等作用，可以促进人体胰岛素的分泌，增强胰岛细胞活性，从根本上降低血糖浓度，达到降血糖目的，还有能够扩张血管，增强血管弹性，改善血液循环，具有降血压的作用。除此之外还有预防疾病发生，提高人体免疫力，美容养颜等功效。

嗯，厉害！

目前，国内尚未见向天果致药物肝损伤相关报道。但已有国家及地区卫生部门发现多例相关疑似病例，并呼吁民众提起重视。



2018年12月，新加坡卫生科学局（HSA）通告疑似向天果致肝损伤多例。既往3年，HSA共收到7份怀疑与服食向天果（未加工的或是胶囊形式）有关的肝损伤报告。肝损伤的严重程度不一，还有一名病患出现了肾损伤，另一人出现了关节疼痛。这些患者都是为了控制血糖、血压或维护健康而开始服用向天果，肝损伤症状大多都出现在服用向天果产品后的30~45 d，但也有1例发生于服药6个月后。

HSA提醒，如果服用向天果产品时感到不适或出现以下任何肝损伤症状（恶心、呕吐、食欲不振、嗜睡、尿色深、眼白有变黄或皮肤呈黄疸等），应立即就医。



2019年2月27日，香港卫生防护中心在接获香港医院管理局的通报后，随即展开流行病学调查。香港医院管理局由2014年起录得30宗怀疑个案，共涉及15男15女，年龄介于45~84岁。其中，24人曾食用向天果种子，而其余人士则食用相关的胶囊产品。 部分病人在食用数日至约一年后分别出现包括黄疸、茶色尿、腹痛/消化不良、头眩/昏厥等症状，也有病人虽然没有出现任何症状，但在检查时发现肝功能异常。 全部病人的情况稳定。病人在停止食用相关食品/产品后已康复或逐渐康复。 

香港卫生防护中心发言人表示，虽然目前没有科学数据显示食用向天果种子或相关产品与肝损伤有直接关系，但市民必须注意食用该食品/产品可能引起肝损伤的风险。

吉林大学第一医院感染病中心肝病科于2016年收治2例向天果致药物肝损伤病例，治疗后进行长期随访，并于《临床肝胆病杂志》2019年第5期在国内率先报道。

病例1

患者男性，62岁，因“乏力，恶心1个月，皮肤、巩膜黄染，尿黄20 d”于2016年11月22日入本院就诊。患者入院前3个月间断口服向天果（干种子3~4粒/次，1次/2~3 d），病程中饮食差，睡眠可，大便正常，尿色呈酱油色，近期体质量下降4 kg。

既往史：糖尿病病史5年，应用精蛋白生物合成人胰岛素注射液早30 IU、晚20 IU皮下注射，近3个月口服向天果，自觉血糖控制尚可；自述脂肪肝、胆囊炎病史；间断少量饮酒。

查体：皮肤、巩膜黄染，未见肝掌，未见蜘蛛痣，无全身浅表淋巴结肿大；无胸腹壁静脉曲张。腹软，全腹无压痛、反跳痛及肌紧张，肝、脾肋下未触及，Murphy征阴性，移动性浊音阴性，无双下肢水肿。腹部彩超（2016-11-22，本院）：肝实质弥漫性病变，胆囊壁增厚，胆囊息肉，胆囊壁间结石，脾增厚。

实验室检查（自带）：AFP 119.50 ng/ml，AST 561.2 U/L，ALT 765.9 U/L，GGT 585.5 U/L，ALP 190.7 U/L，TBil 710.7 μmol/L，DBil 377.7 μmol/L，IBil 333 μmol/L。

实验室检查（入院）：AST 194.1 U/L，ALT 412.8 U/L，GGT 412.8 U/L，ALP 175.3 U/L，TBil 531.8 μmol/L，DBil 265.4 μmol/L，IBil 266.4 μmol/L，TBA 141.0 μmol/L；PT 18.2 s，国际标准化比值 1.56，PTA 51%；超敏CRP 12.60 mg/L；铜蓝蛋白无异常；抗线粒体抗体、抗核抗体系列无异常；抗中性粒细胞抗体确证试验：pANCA1∶10阳性；甲、丙、戊型肝炎抗体、梅毒螺旋体特异性抗体、HIV抗体均阴性；乙型肝炎病原学阴性。

肺部多排CT平扫示：（1）双肺散在炎性改变；（2）右侧少许胸腔积液。

全腹部多排CT平扫示：肝影不大，表面欠光滑，各叶比例协调，肝门肝裂略宽，肝内未见异常密度影；脾脏密度增大，其内未见异常密度影；少量腹腔积液；腹腔、腹膜后淋巴结部分肿大。磁共振胰胆管造影示：肝内胆管、胆总管、胰管未见扩张。

治疗经过：入院后给予异甘草酸镁、乙酰半胱氨酸、复方二氯醋酸二异丙胺、双环醇、熊去氧胆酸药物治疗，患者症状好转，第22天复查肝功能：AST 51.0 U/L，ALT 9.5 U/L，GGT 373.2 U/L，ALP 187.4 U/L，TBil 228.6 μmol/L，DBil 134.3 μmol/L，IBil 94.3 μmol/L，TBA 98.7 μmol/L，患者及其家属要求出院。

随访：18个月后随访，患者未再服用向天果或其他药物，肝功能于1年内逐渐恢复正常。2018年2月25日于吉林省肝胆病医院复查肝功能：AST 25 U/L，ALT 38 U/L，GGT 36 U/L，ALP 87 U/L，TBil 18.7 μmol/L，DBil 3.5 μmol/L，IBil 15 μmol/L。后规律复查肝功能均正常。

病例2

患者女性，61岁，因“乏力，皮肤、巩膜黄染，尿黄20 d”于2016年11月12日入本院。病程中饮食差，睡眠差，灰白便，尿色黄。

既往史：糖尿病3年，既往服用降糖平、二甲双胍，8个月前开始应用精蛋白重组人胰岛素混合注射液早晚各22 IU皮下注射，餐后血糖20 mmol/L左右，3个月前开始口服向天果（干种子，约10粒/d）；2016年3月，患者因血糖控制不佳于当地医院治疗，检查发现PLT水平减少（30×10^9~50×10^9/L），行骨穿刺检查，家属自诉结果未见异常，无明显不适症状；无肝炎及结核病史；无输血史；无吸烟饮酒史。

查体：皮肤、巩膜黄染，未见肝掌，未见蜘蛛痣，无全身浅表淋巴结肿大；无胸壁静脉曲张，腹软，全腹无压痛、反跳痛及肌紧张，肝、脾肋下未触及，Murphy征阴性，移动性浊音阴性，无双下肢水肿。

腹部CT示（2016-11-8，白城中心医院）：（1）脂肪肝，肝内低密度灶；（2）腹腔积液。

胰腺MRI示（2016-11-11，白城中心医院）：（1）胆囊炎；（2）脾大，腹腔积液。

实验室检查（自带）：WBC 3.1×10^9/L，PLT 24×10^9/L； ALT 276 U/L，AST 398 U/L，ALP 138 U/L，GGT 123 U/L，Alb 23 g/L，TBil 312.3 μmol/L，DBil 76.4μmol/L。

实验室检查（入院）： AST 131.6 U/L，ALT 147.4 U/L，GGT 78.7 U/L，Alb 26.1g/L，TBil 286.2 μmol/L，DBil 156.3 μmol/L，IBil 129.9 μmol/L，TBA 53.5 μmol/L；PT 19.7 s，国际标准化比值 1.69，PTA 46%； PLT 60×10^9/L；游离T3 2.12 pmol/L，游离T4 11.11 pmol/L；血淀粉酶水平未见升高；甲、丙、戊型肝炎抗体、梅毒螺旋体特异性抗体、HIV抗体均阴性；乙型肝炎病原学阴性；自身免疫肝病IgG抗体九项阴性；抗线粒体抗体阴性；抗nRNP/Sm阳性（+），核仁型1∶320阳性，核膜型1∶1000阳性；EB病毒衣壳抗原IgG抗体阳性；AFP 72.24 ng/ml，CA19-9 534.53 U/ml。血清蛋白电泳：总蛋白49.2g/L，白蛋白50.5%，α2球蛋白4.2%，γ球蛋白34.5%；IgG 18.10g/L。

肝胆脾MRI示：肝实质信号欠均匀，考虑慢性肝损伤、腹腔积液。

治疗经过：入院后给予异甘草酸镁、乙酰半胱氨酸、复方二氯醋酸二异丙胺、双环醇、熊去氧胆酸、维生素K1药物治疗，输注血浆、白蛋白等对症支持治疗，于入院第13天肝功能、凝血常规改善（AST 46.5 U/L，GGT 118.9 U/L，TBil 202.3 μmol/L，DBil 123.8 μmol/L，IBil 78.5 μmol/L，TBA 263.2 μmol/L；PT 14.4s，PTA 72%； PLT 31×10^9/L）。患者及其家属不同意行肝穿刺活组织检查。治疗期间患者出现发热，最高39.0 ℃，给予抗感染、抗真菌治疗后发热好转。

治疗第19天WBC水平最低至0.84×10^9/L，PLT水平未见上升；请血液科会诊后行骨穿，骨穿刺结果：（1）粒细胞颗粒增多，红系可见病态改变；（2）产板巨核细胞比例降低，血小板少见；（3）血片分类单核细胞比例增高，异型淋巴细胞占6%。给予升WBC药物、输注PLT对症后，PLT水平未见上升，最低至14×10^9/L；给予丙种球蛋白（12.5 g/d）治疗后PLT水平最高升至60×10^9/L。

此后因家属原因未能规律应用丙种球蛋白，患者PLT水平进行性降低，入院第28天行全院会诊考虑患者自身免疫性肝病可能性大，药物为诱发因素，继发性PLT减少，自身免疫性PLT减少可能性大，建议激素加硫唑嘌呤治疗。入院第29天给予应用激素甲泼尼龙片24 mg+硫唑嘌呤50 mg口服，继续丙种球蛋白治疗，4 d后PLT水平稳定在30×10^9/L，患者家属要求于北京协和医院进一步明确诊断。

出院后随访：患者出院后即自行停用激素及硫唑嘌呤，就诊于北京协和医院，同意本院诊断，未应用免疫抑制剂或丙种球蛋白治疗，15 d后肝功能恢复正常，WBC、Hb水平恢复正常，PLT水平波动于70×10^9~100×10^9/L之间，于协和出院后，患者未再口服激素及免疫抑制剂，未再口服向天果及其他药物，定期复查肝功能均正常。

向天果是楝科桃花心木属植物大叶桃花心木的果实，主要分布在印度尼西亚、马来西亚等热带及亚热带地区，在当地用于治疗高血压、糖尿病和缓解疼痛。向天果含有丰富的黄酮类和皂角苷等活性成分，另含有多种天然蛋白质、矿物质、维生素、脂肪酸、柠檬苦素类化合物等成分。目前，已检出向天果的脂肪酸成分16个，主要成分为脂肪酸及其酯，含量较高的成分是9，2-十八二烯酸、8-十八烯酸、9，12，15-十八三烯酸和十八烷酸。既往研究表明，柠檬苦素及其衍生物具有多种生物活性。柠檬苦素类衍生自类似于大戟二烯醇（H-20β）或甘遂醇（H-20α）的四降三萜，通过一系列氧化变化，散布着分子重排。已证实其具有降血糖、抗氧化、抗腹泻、抗肿瘤和降血脂活性。Sun等从向天果中分离出5种新的柠檬苦素类化合物，即swieteliacate A~E，通过体外测试发现swieteliacate B对SW480和HL-60癌细胞系表现出中等的细胞毒活性，拮抗剂半抑制浓度值分别为30.6和32.9 μmol/L。Ma等从向天果中分离出4种新的柠檬苦素类，即swietemacrolide A~D，并证实浓度为10 μmol/L的swietemacrolide C对H2O2诱导的人脐静脉内皮细胞凋亡具有显著的保护作用。

目前尚无法明确向天果致DILI的具体机制，仍有待更多报道和进一步研究证实。临床上，应警惕向天果致DILI的罕见情况。

原始出处：

赵曦, 齐月, 蔡艳俊. 向天果致药物性肝损伤2例报告[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(5): 1086-1088.

作者：赵曦 齐月 蔡艳俊



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