Cell Metab 林灼锋等发现心-肝交流对话新证据---心梗促进非酒精性脂肪肝病变进展

心血管疾病已成为危害人类健康安全的主要疾病之一。代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)是全球范围内最普遍的慢性肝脏疾病之一，而随着肥胖问题的加剧，MASLD的发病率可能进一步上升。心脏和肝脏之间的相互作用在维持心血管系统和肝脏生理平衡以及调节相关疾病进程中起着重要作用。MASLD患者，特别是MASH患者，由于产生促炎因子、血管活性物质和促凝血分子，或出现胰岛素抵抗及相关疾病，其心血管疾病(CVD)的风险增加。虽然已确认MASLD/MASH患者心血管疾病的风险和发病率升高，但这些CVD事件是否会反过来影响MASH，以及其具体机制仍未知。

2024年6月4日，温州医科大学/广东医科大学林灼锋团队、首都医科大学李玉琳团队、温州医科大学附属第一医院郑明华团队合作，在Cell Metabolism杂志在线发表了题为“Myocardial infarction accelerates the progression of MASH by triggering immunoinflammatory response and induction of periostin”的研究论文。该研究揭示了在存在MASLD的情况下，心肌梗死的发生通过改变系统免疫稳态、上调促纤维化因子的产生，诱导心源性蛋白-骨膜素蛋白(POSTN)加速MASH的进展。

研究团队首先进行了回顾性研究，结果表明，在已诊断慢性肝病的患者中，出现心血管事件后的患者其肝脏纤维化评分(FIB-4和NFS)显著增加，暗示心血管事件与慢性肝病患者的肝脏病理进展之间的密切关系。为证实这一发现，研究团队选择了多种饮食诱导的MASH小鼠模型，对部分小鼠进行了心梗模型建立，发现心梗后14天，MASH小鼠的肝脏脂质堆积、炎症水平、纤维化和胆管反应显著增加，证实了临床发现。

免疫细胞在MASH的病理进展中起着至关重要的作用。研究团队首先研究了心梗后肝内的免疫细胞图谱，通过流式细胞术发现，心梗后肝脏中Ly6C^hi单核细胞、CD11b⁺ F4/80⁺ Tim4^-巨噬细胞显著增加，而CD11b⁺ F4/80⁺ Tim4⁺驻留巨噬细胞显著减少。进一步通过免疫荧光染色观察到，心梗后肝脏中F4/80⁺ Trem2⁺巨噬细胞显著增加。考虑到这些细胞都是单核细胞来源的，并伴随肝内CCR2⁺ Ly6C^hi单核细胞的增加，提示心梗后肝脏招募到更多循环来源的单核细胞。因此，对外周血中单核细胞的流式分析和分选后的Ly6C^hi单核细胞进行转录组测序，发现心肌梗死后MASH小鼠循环Ly6C^hi单核细胞持续增加，富集分析显示其细胞粘附、炎症反应和细胞迁移等功能显著上调，提示心肌梗死诱导的肝损伤加重可能与MASH小鼠中CCR2⁺ Ly6C^hi单核细胞的功能发生改变有关。使用CCR2特异性抑制剂的实验结果表明，抑制循环CCR2⁺ Ly6C^hi单核细胞的数量可减轻MASH小鼠中心肌梗死加重的肝损伤。以上结果表明，心肌梗死加速肝脏MASH的进展可能部分通过触发小鼠CCR2⁺ Ly6C^hi单核细胞的产生和功能改变来介导。

心脏作为重要的分泌器官，能产生大量的心源性因子介导与外周器官的交流通讯。研究团队收集了心梗小鼠的血浆，并将其注射至MASH小鼠体内，持续注射14天后，观察到注射来自心梗小鼠的血浆的小鼠肝脏纤维化、胆管反应显著增加，提示心梗小鼠的血浆中存在某些因子也能加速肝脏损伤。研究团队通过对心脏和血浆的蛋白组学分析确定了潜在的心源性蛋白—骨膜素蛋白(POSTN)，其在心梗后的心脏中大量表达，伴随着血浆POSTN水平显著增加。随后，在MASH小鼠中过表达POSTN，观察到了肝脏损伤的显著加重。进一步使用心脏定点注射AAV病毒实现了心脏特异性沉默POSTN，实验结果表明特异性沉默心脏POSTN能显著减轻心梗引发的肝脏损伤；而POSTN重组蛋白注射后显著抵消了心脏特异性沉默POSTN的改善效应。POSTN中和抗体给药同样也能减轻心梗诱导的肝脏损伤。此外，体内外实验进一步证实了POSTN的作用机制，POSTN通过激活JNK1/2和抑制PPARα促进肝细胞脂质积累，激活整合素β3-Smad2/3信号通路激活肝星状细胞促进肝纤维化。

综上，该研究表明心肌梗死通过两种独立机制加剧了NASH的肝损伤。一种是诱导CCR2⁺Ly6C^hi单核细胞的产生增加，这些细胞被招募到受损的肝脏组织中，促进NASH的有害发展；另一种机制是触发来自肝外器官的纤维化促进因子的产生，加速肝脂质积累和纤维化，最终导致有害的跨器官-疾病交流。

本文研究结果不仅从临床和基础角度提供了心-肝交流对话的新证据，并进一步揭示心-肝交流对话的恶性循环圈的发生发展机理，为打破心-肝相关疾病恶性循环圈提供了实验理论基础，也为临床干预急性CVD相关疾病对MASH患者肝脏病变进程提供了理论支撑，具有重要的研究价值和意义。

该项工作得到国家杰出青年基金项目(81925004)和国家重点研发计划(2020YFA0803801)的支持。

论文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1550413124001761?via%3Dihub