NEJM：围手术期度伐利尤单抗治疗可切除的非小细胞肺癌

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，非小细胞肺癌（NSCLC）所占病例在80%以上。大约25%至30%的NSCLC患者患有可切除的疾病，随着肺癌筛查计划的使用越来越多，这一比例预计会增加。手术仍然是目前符合条件的早期非小细胞肺癌患者的主要治疗方式。然而，许多患者在手术后5年内出现肿瘤复发，这是增加疾病相关死亡可能性的因素。与单独手术相比，在新辅助或辅助期间进行的化疗仅能使5年生存率适度提高5%。

在3期临床试验取得阳性结果后PD-1和PD-L1抑制剂已被批准用作新辅助治疗（联合铂类化疗）或辅助治疗（切除和铂类化疗后）可切除非小细胞肺癌患者。结合新辅助和辅助免疫疗法的益处的围手术期方案可以通过在原发性肿瘤和淋巴结存在的情况下引发抗肿瘤免疫并在手术前后根除残留的微转移来进一步改善长期结果。

度伐利尤单抗是一种选择性，高亲和力单克隆抗体，可通过与PD-L1结合来抑制PD-L1与PD-1和CD80的相互作用。PACIFIC试验的8项研究结果已将度伐利尤单抗巩固治疗确立为铂类放化疗后无法切除的III期非小细胞肺癌患者的国际标准。此外，在2期试验中，度伐利尤单抗作为新辅助治疗已显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。该研究报告了第三阶段国际双盲安慰剂对照AEGEAN试验的无事件生存率和病理完全缓解的初步分析，该试验研究了围手术期（即作为新辅助和辅助治疗）使用度伐利尤单抗以及新辅助化疗在可切除的NSCLC患者中的应用。

方法：符合条件的患者为新诊断的，先前未经治疗的，组织学或细胞学确诊的可切除的NSCLC患者，入组患者年龄必须≥18岁，并且是肺叶切除术，袖状肺叶切除术或双叶切除术计划手术治疗的候选人。其他纳入标准包括东部肿瘤协作组（ECOG）的表现状态评分为0或1；估计预期寿命至少为12。该研究将可切除 NSCLC的 II 期至 IIIB 期患者随机分配接受铂类化疗加度伐利尤单抗或安慰剂，每 3 周静脉注射一次，持续 4 个周期。随后每 4 周静脉注射辅助度伐利尤单抗或安慰剂，共 12 个周期。根据疾病分期（II 或 III）和程序性死亡配体 1 (PD-L1) 表达（≥1% 或 <1%）对患者进行随机化分层。主要终点是无事件生存期和病理完全缓解率。

1.人群和基线特征

2019年1月2日至2022年4月19日，共有来自28个国家的1480名患者入选；在这些患者中，802名被随机分配接受度伐利尤单抗（400）或安慰剂（402），修改后的意向治疗人群（不包括62名已知EGFR或ALK改变的患者）由740名患者组成（度伐利尤单抗组366名，安慰剂组374名）。在基线时，患者的人口统计学和临床特征及其计划的新辅助铂类疗法在改良意向治疗人群中的各组之间基本平衡。

2.疗效分析

在第一次无事件生存期中期分析（数据成熟度为31.9%）中，度伐利尤单抗的无事件生存期明显长于安慰剂；疾病进展，复发或死亡的分层风险比为0.68（95%置信区间[CI]，0.53-0.88；P=0.004）。在12个月的里程碑分析中，度伐利尤单抗组无事件生存率为73.4%（95%CI，67.9-78.1），安慰剂组为64.5%（95%CI，58.8-69.6）；在24个月时，度伐利尤单抗组的无事件生存率为63.3%（95%CI，56.1-69.6），安慰剂组为52.4%（95%CI，45.4-59.0）。与安慰剂相比，度伐利尤单抗的无事件生存获益在基线预先设定的大多数亚组中得以维持。

在病理完全缓解的最终分析中（2022年11月10日数据截止），度伐利尤单抗组患者的病理完全缓解率（17.2%；95%CI，13.5〜21.5）比安慰剂组（4.3%；95%CI，2.5〜6.9）高。

3.安全性分析

96.5%接受度伐利尤单抗治疗的患者和94.7%接受安慰剂治疗的患者发生任何原因的不良事件；在新辅助治疗阶段，任何原因的不良事件分别发生率为91.0%和89.2%。度伐利尤单抗组86.8%的患者和安慰剂组80.7%的患者发生了可能与任何试验相关治疗（度伐利尤单抗或化疗）或安慰剂相关的不良事件。两组中任何原因的最大3级或4级不良事件的发生率相似（度伐利尤单抗组为42.4%，安慰剂组为43.2%，各组中有32.2%和36.2%的患者在新辅助治疗阶段发生此类事件）。两组中可能与任何试验治疗或安慰剂有关的最大3级或4级不良事件的发生率也相似（32.4%和32.9%）。

结论：在可切除的 NSCLC 患者中，围手术期度伐利尤单抗联合新辅助化疗与单独使用新辅助化疗相比，可显著提高无事件生存率和病理学完全缓解，且安全性与各个药物一致。

原始出处：

Heymach JV, et al. 2023. Perioperative Durvalumab for Resectable Non–Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine.DOI: 10.1056/nejmoa2304875.