【论肿道麻】NEMJ：心肌梗死和贫血患者的限制性或宽松性输血策略

目前多采用Hb水平低于7或 8 g/dl时才进行输血的策略。然而，患有心肌梗死的患者可能受益于较高的Hb水平。2023年John H Alexander等教授于《N Engl J Med》（IF：96.2）杂志上发表了一篇名为《Restrictive or Liberal Transfusion Strategy in Myocardial Infarction and Anemia》的研究。作者讨论了对于急性心肌梗死的患者不同输血策略的益处。现介绍如下：

背景：只有当Hb水平低于7或 8 g/dl时才进行输血的策略已被广泛采用。然而，患有心肌梗死的病人可能受益于较高的Hb水平。方法：在这项3期干预试验中，作者随机将心肌梗死和Hb水平低于10g/dl的患者分配为限制性输血策略(输血Hb截止点，7或8g/dl)或宽松性输血策略(Hb截止点，< 10g/dl)。主要结果是在30天时出现心肌梗死或死亡。结果：初步分析共纳入3504例患者。平均(± SD)输注的红细胞单位数量在限制策略组为0.7±1.6，在宽松性策略组为2.5±2.3。随机分组后第1至3天，限制策略组的平均血红蛋白水平比宽松性策略组低1.3～1.6 g/dl。限制性策略组1749例患者中有295例(16.9%)发生主要终点事件，宽松性策略组1755例患者中有255例(14.5%)发生主要终点事件(不完全随访的多重归因风险比为1.15; 95% CI：0.99至1.34; P = 0.07)。9.9%的限制性策略组患者和8.3%的宽松性策略组患者死亡(风险比为1.19，95% CI，0.96-1.47) ，心肌梗死发生率分别为8.5%和7.2% (风险比为1.19，95% CI，0.94-1.49)。结论：对于急性心肌梗死和贫血患者，宽松的输血策略并不能显著降低30天内复发性心肌梗死或死亡的风险。然而，限制性输血策略的潜在危害不能被排除。

贫血在急性心肌梗死患者中很常见。由于缺乏证据，红细胞输注的适应症在这类患者中仍然存在争议。三个小型随机试验比较了820名心肌梗死患者的输血阈值，结果不一致。最大规模的试验显示，与宽松性策略相比，限制性策略在30天内预防主要不良心脏事件的非劣效性。从生理角度来看，输血可以通过改善心肌组织的氧供来减少缺血性损伤，并降低再梗死或死亡的风险。另一方面，输入更多的血液可能导致更频繁的心力衰竭，如液体超负荷、免疫抑制感染、高粘度血栓形成和炎症。

超过21,433名患者的随机试验比较了限制性输血策略和宽松性策略，结果显示血液使用减少了50%，而发病率和死亡率没有差异。红细胞输血指南已经确定了心肌梗死患者需要更多临床试验数据。

心肌缺血和输血(MINT)试验的主要目的是确定限制性输血策略(Hb阈值，7至8 g/dl)和宽松性输血策略(血红蛋白阈值，< 10 g/dl)之间30天内死亡或心肌梗死的风险是否不同于心肌梗死和贫血患者。

方法

试验设计

作者在美国、加拿大、法国、巴西、新西兰和澳大利亚的144个地点进行了这项开放标签的随机试验。试验原理和设计已经在之前报道过。试验方案在每个试验地点由机构审查委员会或伦理委员会批准。患者或其代理人提供书面知情同意书。

试验人群

作者招募了ST段抬高或非ST段抬高心肌梗死的成年人(≥ 18岁) ，根据心肌梗死的第三个通用定义来定义，同时伴有贫血(随机分组前24小时内Hb水平 < 10 g/dl)。患有1型、2型、4 b型或4 c型心肌梗死的患者符合入选条件，心肌梗死的诊断和分类由现场调查人员确定。如果患者出现不受控制的出血、接受姑息疗法、预定在当前入院期间接受心脏手术，或拒绝接受输血，则不符合入选资格。试验工作人员在初次住院期间确定了潜在的心肌梗死和低血红蛋白水平患者，确认了资格标准，并确认患者的主治医师批准了入选。

随机化

通过基于Web的系统和随机区块大小为4和6的排列块设计，根据临床地点分层，将患者以1:1的比例随机分配到限制性或宽松性输血策略。随机化序列是由一位独立的统计学家在数据协调中心创建的。

输血策略

在限制性策略组中，当Hb水平低于8 g/dl时允许输血，但不需要输血，并且当Hb水平低于7 g/dl时或当心绞痛症状不受药物控制时强烈建议输血。在宽松性策略组中，随机分组后使用一个单位的红细胞，并输注红细胞以维持Hb水平在或高于10g/dl，直到出院或30天。采用这两种方法，每次输血一个单位，然后测量Hb水平。如果临床医生认为有活动性出血需要立即输血，则暂停输血方案。容量超负荷患者的输血可以推迟到充分利尿或终末期肾病患者透析当天。随机分组后，输血策略对现场研究者或患者并不设盲。

测量和评估

在随机分组前24小时内和随机分组后3天内，需要通过心电图和测量血红蛋白和肌钙蛋白水平进行评估(第1天需要测量两次肌钙蛋白)。随机分组后30天通过电话联系患者，以评估生命状态、生活质量和再次入院或急诊科; 6个月时也联系患者以评估生命状态。试验工作人员审查了随机分组后30天内重新入院或急诊科患者的医疗记录，以确定和报告临床事件的发生，并记录所有可用的肌钙蛋白水平。

结局指标

主要结果是随机分组后30天内任何原因导致的心肌梗死或死亡。在随机分组后30天，通过索引住院和电话随访的医疗记录确定死亡，随后对医疗记录进行审查。临床事件委员会(其成员不知道治疗任务)通过检查所有记录的肌钙蛋白值，系统地筛查疑似复发性心肌梗死，并且临床部位报告疑似心肌梗死。该委员会审查了医院记录，并使用心肌梗死的第三个通用定义来判定复发性心肌梗死。唯一集中判定的试验结果是心肌梗死。

预先指定的次要结果是主要结果的个体组成部分(30天时的心肌梗死或死亡)以及死亡，心肌梗死，缺血驱动的非计划冠状动脉血运重建，或在30天内因缺血性心脏病再次入院的复合结果。其他临床相关的30天结果记录在方案和补充附录中，可在 NEJM.org 上获得。死亡原因分为心源性，非心源性，或未确定性。

预先制定的分组

预先指定的基线亚组包括心肌梗死类型(1型[由于动脉粥样硬化斑块破坏而导致冠状动脉闭塞]或2型[无动脉粥样硬化斑块破坏的供需错配]) ，心肌梗死呈现(ST 段抬高或非 ST 段抬高) ，血运重建指数(是或否) ，心力衰竭(心力衰竭病史，左心室射血分数 < 45% 或急性心力衰竭)或无心力衰竭，随机化前Hb水平(每分升 < 8、8至 < 9，或9至 < 10克), 贫血类型(慢性或急性) ，肾功能(接受透析或估算的肾小球滤过率 < 30, 30至59，或每1.73平方米体表面积每分钟≥60ml) ，糖尿病治疗史(是或否) ，性别和年龄(< 60, 60至69, 70至79或≥80岁)。在美国、加拿大、新西兰和澳大利亚的患者中评估根据种族和西班牙裔族群确定的亚组。

统计分析

作者确定，3500名患者的入选将为试验提供80% 的统计功效，以检测主要结果发生率为20%的相对组间差异，假设心肌梗死或死亡的总发生率为16.4% ，并使用 α 水平为0.05的双侧测试。所有分析均在意向治疗人群中进行，并采用双侧假设检验进行优势分析。根据输血文献中描述的方法，使用风险比率来评估限制性策略与宽松性策略(数值 > 1有利于宽松性策略)相比的风险。

对于初步分析，作者使用对数二项回归模型，包括指定输血策略的固定效应和临床地点的随机效应。多重插补法（Multiple Imputation by Chained Equations，简称MICE）被用来对那些在30天内没有发生主要结局事件就退出研究或失访的患者进行缺失结果数据的估计。在进行多重插补之前，研究者会先对所有可能与数据缺失相关的测量变量进行调整（具体细节见补充附录）。这种方法允许研究者在分析中考虑到数据缺失的不确定性，从而提高对缺失数据的估计精度。

对于所有的试验结果，作者报告粗略的30天风险根据分配组，没有多重归因，风险比率与95% 的置信区间。从随机分组到30天的所有可用数据被用来确定试验结果，对于随访不完全的患者，在计算这些估计值时，作者假设在数据收集的最后一天之后没有发生任何事件。

作者使用Kaplan-Meier 方法根据分配的组评估主要结局事件的累积风险，并使用对数秩统计，在患者退出时和30天时进行数据审查以比较两个累积风险曲线。主要结果的粗略风险比和95% 置信区间报告在预先指定的亚组内。事后分析是在调整预先设定为亚群变量的基线预后因素后，根据指定的组建立主要结果的对数二项回归模型。作者没有调整任何次要结果或亚组的多重比较，因此95% 置信区间不应用于假设检验。

结果

从2017年4月到2023年4月，共有3506名患者入选，在2名患者不同意使用他们的数据后，3504名患者被纳入分析(图1)。患者的平均年龄为72.1岁，其中45.5% 为女性(表1和表 S1)。这些病人经常并存疾病，大约三分之一有心肌梗死、冠状动脉再成形术或心力衰竭病史，近一半有肾功能衰竭。在随机分组前接受冠状动脉造影和左心室功能评估的患者中，存在多支血管病变和左心室收缩功能降低是常见的。

大部分(55.8%)患者为2型心肌梗死，其次为1型(41.7%)。随机前平均Hb水平为8.6 g/dl，肌酐中位数为1.4 mg/dl (124μmol/L)。对3447例(98.3%)接受随机分组的患者进行了30天的随访(图1)。

指定干预措施的实施

限制性策略组的平均Hb水平在第1天比宽松性策略组低1.3 g/dl，在第3天低1.6 g/dl (图1)。宽松性策略组输血的红细胞总数是限制策略组输血的3.5倍。宽松性策略组输注的红细胞单位的平均数为2.5 ± 2.3，而限制策略组为0.7 ± 1.6。两组患者从随机分组到出院、停药或死亡的住院时间中位数为5天(四分差2-10天)。

在限制性策略组中，46例患者(2.6%)中止了治疗，其中24例是由于临床原因，包括手术和出血。宽松性策略组中止方案发生在241名患者(13.7%)中 ; 其中89名患者提供了临床原因，包括不良反应，液体超负荷，透析和输血反应。停药的其他原因包括患者偏好(68例)、提供者偏好(53例)和其他原因(31例) ，包括血液供应短缺和人员配备问题。

试验结果

限制性策略组1749名患者中有295名(16.9%)发生了30天内各种原因导致的心肌梗死或死亡(主要结果) ，宽松性策略组1755名患者中有255名(14.5%)发生了死亡。粗略风险比(限制性与宽松性)为1.16 (图2)。根据一个对数二项式模型，在对57例患者(限制性策略20例，宽松性策略37例)的地点和不完全随访进行调整和多重插补后，主要结局的估计风险比为1.15。在对基线预后因素进行调整后的模型中，主要结果的估计风险比为1.16（95%置信区间，1.00至1.36），与前两个计算结果一致。

在30天时，限制性策略组1749例患者中有173例(9.9%)发生死亡，宽松性策略组1755例患者中有146例(8.3%)发生死亡，心肌梗死发生率分别为8.5% 和7.2%)(图2)。在限制性策略组中，19.6% 的患者发生死亡，心肌梗死，缺血驱动的非计划冠状动脉再血管化，或在30天内因缺血性心脏病住院治疗，而在宽松性策略组中，发生死亡的再入院为17.4%。图3显示了 Kaplan-Meier 估计的任何原因(主要结果)造成的累积发病率或死亡的30天心肌梗死，以及任何原因造成的死亡，在停药或失访时对患者的数据进行了审查。

限制性策略组的心脏死亡比宽松性策略组更常见(分别为5.5% 和3.2%) ; 其他临床结果事件的风险在两组之间没有显着差异(图2和表 S2)。在限制性策略组和宽松性策略组中，30天时心力衰竭的风险相似(分别为5.8% 和6.3%) ，尽管在限制性策略组中输血相关的心脏超负荷(TACO)事件少于宽松性策略组(分别为0.5% 和1.3%)。肺栓塞或深静脉血栓形成在限制性策略组和宽松性策略组均不常见(1.5% 比1.9%)。输血反应并不常见，两组间发生率的绝对差异很小(表 S2)。

分组分析

与宽松性输血策略相比，限制性输血对主要结局的影响在所有预先指定的亚组中是一致的(图4和表 S3)。在1型心肌梗死患者中，限制性策略比宽松性策略导致更多的主要结果事件(风险比1.32) ，在2型心肌梗死患者中没有明显效果(风险比1.05)。

讨论

在MINT 试验中，作者没有发现接受限制性输血策略的心肌梗死和贫血患者与接受宽松性输血策略的患者在30天内复发性心肌梗死或死亡的发生率有显着差异。然而，宽松性输血策略在主要结局和死亡、心源性死亡、复发性心肌梗死以及死亡、心肌梗死、缺血驱动的非计划冠状动脉血运重建或因缺血性心脏病再次入院的综合评估中始终受到青睐。在两个输血组中，心力衰竭的发生率和其他安全结果事件的发生频率相似。

在作者的Cochrane 荟萃分析中，作者的试验结果与之前在广泛的患者群体和治疗(包括心脏手术)中进行的输血试验结果形成了对比。在其他涉及无心肌梗死患者的临床情况下，限制性策略减少了50% 的血液使用，而不会对临床结果产生不利影响。

在涉及心肌梗死患者的三项输血试验中，一项招募了668名患者的成本效益研究显示，限制性输血策略成本较低，在30天时，在主要不良心脏事件(包括死亡，再梗塞，中风和紧急血运重建)的风险方面，临床上并不逊色于宽松性策略。两组的一年疗效相似，限制性策略未达到预先设定的非劣效性阈值。在110名患者参与的 MINT 试点研究中，限制策略组有7人死亡，宽松性策略组有1人死亡。在45名患者参与的 CRIT 试验中，点估计结果更支持限制性组。在作者的试验中，注册人数是其他三项研究注册人数总和的四倍。

尽管作者的试验中主要结果的组间差异没有达到预先设定的显着性水平，但这并不是因为输血策略的实施不佳，血液使用差异很大(三倍) ，试验组之间的血红蛋白差异或总体而言估计的主要结果事件的发生。该试验旨在检测组间相对差异20%，观察效果相对差异约为15%。这种小于预期的差异可能是由于引入了比预期更多的治疗效果异质性，包括大部分需要缺血治疗的患者(2型急性心肌梗死)。

作者的试验有几个优点。它是务实的，因为它的设计是为了最大限度地提高结果的普遍适用性。除了少数几个例外，3504名患者包括各种各样的老年患者，他们有各种各样的心肌梗死诊断，包括 ST 段抬高和非 ST 段抬高以及1型和2型心肌梗死。此外，病人有多种共存疾病，一般代表临床上患有心肌梗死和贫血的病人。在作出这些纳入决定时，作者可能包括了疾病严重程度增加，并存疾病数量增加，以及不太可能从宽松性输血策略中受益的患者。输血方案也是直接的，在各种环境和卫生系统中易于管理和密切接近。输血方案为心力衰竭和透析期间的患者输血提供了便利。试验结果具有临床相关性，并且根据标准临床实践采用其他干预措施。98.3%的患者完成了为期30天的主要随访结果。主要结果的心肌梗死部分由一个专家委员会以不知情的方式集中判定，该委员会在30天的随访期间检查了所有可用的肌钙蛋白水平和临床信息。

作者的试验也有一些局限性。在所有的输血阈值试验中，指定的干预措施并没有被照顾病人的卫生专业人员所掩盖。这个因素可能影响了血运重建或其他干预措施的使用或死亡原因的分类。心源性死亡是一个预先设定的结果，但没有被指定为主要，次要或三级结果，也没有被判定，不到一半的死亡被归类为心脏病。合格的心肌梗死及其他结果(心肌梗死除外)并非由中心裁定。宽松性策略组的Hb阈值小于10g/dl 是中等的(出院时为86.3%) ; 这种差错经常是由于临床判断，例如担心液体超负荷和出院时间。试验分析没有针对多样性进行调整，因此在解释主要结果以外的结果时必须谨慎。

是否输血是治疗心肌梗死的临床医生每天都要面对的决定。作者观察到，95% 的置信区间包含的数值表明宽松性输血策略可能具有临床益处，并且没有包含表明限制性输血策略具有益处的数值。在30天时，宽松性策略组的心肌梗死或死亡风险比限制策略组低2.4个百分点，死亡风险比限制策略组低1.6个百分点。此外，宽松性输血策略的安全性表明低风险。

作者的研究结果显示，对于心肌梗死和贫血患者，宽松的输血策略并不能显著降低30天内复发性心肌梗死或死亡的风险。试验终点表明宽松性策略比限制性策略有一些优势，但需要进一步的研究来证实这一结论。

论肿道麻 述评

心肌缺血和输血（MINT）试验是一项针对急性心肌梗死和贫血患者（非手术患者）的输血策略研究，旨在探讨限制性和宽松性输血策略对患者30天内心肌梗死或死亡风险的影响。该研究随机分配了3504名患者，是迄今为止在该领域进行的最大规模的临床试验之一。研究结果显示，在主要观察结果上，即30天内心肌梗死或死亡的复合终点，宽松性输血策略并未显著降低风险，其风险比为1.15，虽未达到统计学意义，但这一发现指向了宽松性策略可能带来的潜在益处。

研究的设计和执行是严谨的，采用了开放标签、随机对照的方式，并在多个国家进行，增加了研究结果的普遍性和可靠性。此外，研究的实施过程中，对输血策略的遵守程度高，使得两组之间的血红蛋白水平差异显著，从而确保了研究结果的有效性。然而，研究也存在一些局限性，例如未能对治疗进行盲法处理，这可能会影响到临床决策和其他干预措施的实施。

MINT试验的结果对于临床实践具有重要的指导意义。尽管研究没有证明宽松性输血策略的明确优势，但它确实表明，在急性心肌梗死和贫血患者中，与限制性策略相比，采用宽松性输血策略并不会增加患者的心脏负担或导致不良临床结果。这一点在心脏死亡、心力衰竭和其他安全性结果事件的相似发生率中得到了体现。

此外，研究还对不同的亚组进行了分析，发现治疗效果在各个亚组之间是一致的，这进一步证实了研究结果的稳健性。尽管如此，由于95%置信区间包含了对宽松性策略有利的值，因此不能排除在某些情况下宽松性策略可能带来益处的可能性。这也提示未来的研究需要进一步探讨在特定患者群体中输血策略的优化。

总之，MINT试验为急性心肌梗死和贫血患者的输血策略提供了宝贵的见解。虽然研究没有得出宽松性输血策略明显优于限制性策略的结论，但它确实表明在这些高风险患者群体中，采取相对宽松的输血策略是安全的，且可能在某些情况下有益。这些发现应当鼓励临床医生在决定是否输血时，考虑患者的具体情况和潜在的风险与收益。未来的研究应继续探索如何进一步改善这些患者的治疗策略，以期达到最佳的治疗效果和患者安全。

参考文献：

Carson, J. L., Brooks, M. M., MINT Investigators, M. Restrictive or Liberal Transfusion Strategy in Myocardial Infarction and Anemia. N Engl J Med, 389(26), 2446-2456. doi:10.1056/NEJMoa2307983