【Circulation】骨骼肌SIRT3缺乏在射血分数保留的心力衰竭引起的肺动脉高压中的肺血管重塑中起作用

研究背景：

肺动脉高压 (PH) 是射血分数保留的心力衰竭 (HFpEF) 患者中一种常见且严重的并发症，显著增加了患者的不良结局风险。然而，目前针对 HFpEF 相关的 PH (PH-HFpEF) 尚无特异性的治疗方法。PH-HFpEF 的病理机制复杂，多种因素参与其中，包括肺血管重塑和肺动脉压力升高。在这种背景下，近期的研究发现，骨骼肌 SIRT3 (sirtuin-3) 在调控 PH-HFpEF 中起到重要作用，提示骨骼肌可能通过内分泌信号通路影响肺血管的重塑。本研究旨在进一步探讨骨骼肌 SIRT3 缺陷对 PH-HFpEF 中肺血管健康的具体影响机制。

研究方法和结果：

为了揭示骨骼肌 SIRT3 缺陷对肺血管的影响，本研究利用骨骼肌特异性 Sirt3 基因敲除小鼠 (Sirt3skm-/-) 进行实验。研究发现，这些小鼠表现出肺血管密度显著降低，同时伴有肺血管的增殖性重塑和肺动脉压力的升高。通过质谱分析，研究比较了 SIRT3 缺乏和正常骨骼肌细胞的分泌组，结果显示 SIRT3 缺乏的骨骼肌细胞中 LOXL2 (赖氨酰氧化酶同源物 2) 的分泌显著增加。

进一步研究发现，在 Sirt3skm-/- 小鼠的血浆和骨骼肌中，LOXL2 的循环水平和蛋白表达水平均显著升高。这一现象在 PH-HFpEF 的大鼠模型以及人类患者中同样得到了验证。此外，研究还观察到另一种已知的增殖和血管生成因子 CNPY2 (canopy 成纤维细胞生长因子信号调节因子 2) 在 Sirt3skm-/- 小鼠以及 PH-HFpEF 动物模型的肺动脉内皮细胞和肺动脉平滑肌细胞中的表达水平也显著增加。值得注意的是，在肥胖受试者的肺动脉平滑肌细胞中，CNPY2 的水平显著高于非肥胖受试者，这提示肥胖可能通过调控 CNPY2 影响 PH-HFpEF 的病程。

为了进一步验证 LOXL2 的作用，本研究采用了重组 LOXL2 蛋白进行体外实验。结果显示，LOXL2 能够通过调控 CNPY2-p53 信号促进肺动脉内皮细胞的迁移和增殖，以及肺动脉平滑肌细胞的增殖。为了确认这一信号通路在体内的作用，研究通过基因编辑技术在骨骼肌中特异性敲除了 Loxl2 基因。结果发现，Loxl2 缺失显著降低了高脂饮食诱导的 PH-HFpEF 小鼠肺动脉内皮细胞和肺动脉平滑肌细胞中 CNPY2 的表达水平，同时显著改善了这些小鼠的肺动脉压力。

研究结论：

本研究揭示了骨骼肌 SIRT3 缺乏通过远端内分泌信号轴影响肺血管重塑和 PH-HFpEF 的系统性致病机制。我们的研究表明，SIRT3 缺乏的骨骼肌细胞中分泌的 LOXL2 作为一种肌细胞因子，通过调控肺血管中的 CNPY2 表达，影响肺动脉内皮细胞和平滑肌细胞的增殖和功能。此外，我们的研究还提出，SIRT3、LOXL2 和 CNPY2 可能作为 PH-HFpEF 的潜在治疗靶点。通过靶向这些分子，可以为 PH-HFpEF 提供新的治疗策略，从而改善患者的预后。

这一发现为理解 HFpEF 相关的 PH 的发病机制提供了新的视角，并为开发针对这种复杂疾病的有效治疗方法奠定了基础。未来的研究可以进一步探索其他可能的信号通路和分子靶点，以及开发基于这些发现的临床治疗方案。通过对骨骼肌与肺血管之间的内分泌信号通路的深入研究，我们有望找到更多改善 PH-HFpEF 患者预后的方法。

参考文献：

Jheng JR, Bai Y, Noda K, Huot JR, Cook T, Fisher A, Chen YY, Goncharov DA, Goncharova EA, Simon MA, Zhang Y, Forman DE, Rojas M, Machado RF, Auwerx J, Gladwin MT, Lai YC. Skeletal Muscle SIRT3 Deficiency Contributes to Pulmonary Vascular Remodeling in Pulmonary Hypertension Due to Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Circulation. 2024 May 28. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.068624. Epub ahead of print. PMID: 38804138.