梅斯盘点：2022年度缺血性卒中十大临床研究进展

一年一度，每个领域都会有所发展。缺血性卒中一直是重点关注的领域。2022年岁末之际，让我们共同回顾过去一年在缺血性卒中领域的重大临床研究进展，为未来的卒中的发展和研究提供方向和参考。梅斯小编汇集本年度有关缺血性卒中的相关进展，以飨读者。

1、大面积脑梗首添机械取栓证据

血管内治疗已成为大血管闭塞急性缺血性卒中的标准治疗方法之一。急性缺血性卒中的血管内治疗一般在大面积梗死的患者（例如，ASPECTS值为≤5）避免使用，但血管内治疗配合医疗护理与单纯医疗护理对大面积卒中的效果还没有很好的研究。

来自日本的学者进行了一项名为RESCUE-Japan LIMIT多中心、开放标签、随机的临床试验，涉及大脑血管闭塞和影像学上的大面积脑卒中患者，即ASPECTS值（0-10，值越低表示梗死越大）为3-5的患者。该研究为多中心、开放标签、终点盲法评价、随机对照临床试验，入组203例伴有前循环大血管闭塞的大核心梗死（弥散加权成像[DWI] ASPECTS，3~5分）患者。90天随访显示，血管内治疗组mRS评分0~3分的患者比例为31%（31/100），而药物治疗组为12.7%（13/102）（相对危险度，2.43；95% CI，1.35~4.37；P=0.002）。血管内治疗组的脑出血发生率为58%（58/100），药物治疗组为31.4%（32/102）（P<0.001）。血管内治疗组和药物治疗组的症状性颅内出血（sICH）发生率及死亡率相似。研究表明对于DWI ASPECTS评分3~5分的患者，血管内治疗在功能性结局方面优于药物保守治疗，但也会增加出血风险。 

同时，我们也要注意到本试验与其他取栓试验的一些区别，包括良好功能结局定义为mRS 0~3分，而大多数取栓试验定义为mRS 0~2分。筛选患者期间梗死大小的ASPECT评分主要基于磁共振成像的结果，而不是CT。同时，用MRI评估大血管闭塞可能会高估血管闭塞程度，因此本试验可能会纳入一些CTA下仅为严重血管狭窄而非血管闭塞的患者。另外，本试验的溶栓比例和剂量（0.6 mg/kg）偏低[29,30]。总的来说，该试验打破了大梗死核心取栓的禁区，更多患者将可能通过取栓治疗获益。详细见：NEJM重磅证据：大面积急性脑梗也应该及时进行血管内治疗！、NEJM：血管内治疗联合溶栓用于大面积急性脑卒中患者

2、阿替普酶静脉溶栓桥接机械取栓成为治疗急性缺血性卒中优选

单纯血栓切除术是否与静滴阿替普酶联合血栓切除术同样有效仍存在争议。瑞士Urs Fischer教授和Johannes Kaesmacher发起的SWIFT-DIRECT研究，旨在确定在急性缺血性卒中患者中单纯取栓是否不劣于静滴阿替普酶+取栓。2017年11月29日至2021年5月7日期间，共筛查了5215位患者，其中423位被随机分组，最终408位（201位接受单纯取栓，207位接受静滴阿替普酶+取栓）被纳入主要疗效分析。单纯取栓术组和阿替普酶+取栓术组分别有115位（57%）和135位（65%）在第90天时改良的Rankin量表得分≤2分（校正的风险差 -7.3%，95% CI -16.6~2.1；单侧95% CI的下限是-15.1%，超过了-12%的非劣效性界限）。

单纯取栓术组和阿替普酶+取栓术组分别有115位（57%）和135位（65%）在第90天时改良的Rankin量表得分≤2分（校正的风险差 -7.3%，95% CI -16.6~2.1；单侧95% CI的下限是-15.1%，超过了-12%的非劣效性界限）。

该研究未能证实单用血栓切除术不劣于静滴阿替普酶联合血栓切除术，单用血栓切除术会导致再灌注率降低。该结果不支持符合条件的患者在取栓前省略静滴阿替普酶。详细见：Lancet：卒中患者手术取栓前是否可省略静滴阿替普酶？

上述两项研究未能证实在急性大动脉闭塞的患者中直接取栓不劣于桥接治疗。桥接治疗仍然是大血管闭塞患者的首选治疗。同期述评分析静脉溶栓有取栓前再通作用、对于因血管迂曲等取栓不能成功及远端栓子的清除有优势，且桥接治疗可提高机械取栓成功率，这使得静脉溶栓成为取栓前不可跳过的环节。

不过，这问题还没有最终答案。因为人群还存在巨大的异质性。同时，替奈普酶（tenecteplase，TNK）也在迅速取代阿替普酶，因此，未来还需要更多的临床研究，尤其是TNK桥接治疗与直接取栓的BRIDGE-TNK（NCT04733742）和DIRECT-TNK（NCT05199194）。在其它领域，如果药物的疗效有较在幅度提升，可能会使TNK桥接更优于直接取栓。在将来甚至还会有更新的溶栓药物，甚至能取代直接取栓，这就是螺旋式上升的科学过程。

3、替奈普酶逐步超越经典的阿替普酶，将静脉溶栓的效果推向新的高度

阿替普酶在脑血管领域是唯一具有确切循证医学证据支持的静脉溶栓药物，然而阿替普酶溶栓的再通率和预后并不理想。从2010年开始，第三代溶栓药替奈普酶（tenecteplase，TNK）崭露头角。多项研究对比了标准剂量阿替普酶与TNK在缺血性卒中静脉溶栓治疗中的安全性与有效性，然而我们仍缺乏大型3期随机对照试验的证据。

由加拿大Bijoy Menon教授牵头的AcT试验是一项开放标签、多中心、非劣效性、随机对照的3期临床试验，入组发病4.5小时内急性缺血性卒中并伴有神经功能缺损的成年患者，符合纳入条件的患者被1:1随机分配到0.25 mg/kg TNK组或0.9 mg/kg阿替普酶组。研究最终纳入了1600名患者，其中TNK组816人，阿替普酶组784人。最终，36.9%（296/802）的TNK组患者及34.8%（266/765）的阿替普酶组患者实现90~120天的良好功能结局（mRS评分，0~1），未校正的风险差异[RD，risk difference]为2.1%（95% CI，−2.6~6.9），置信区间下限达到了预设的−5%的非劣效界值。在安全性方面，两组的24小时内症状性颅内出血（sICH）率和90天死亡率均无统计学差异。

结果提示，在90天时，0.25 mg/kg TNK溶栓的功能结局不劣于标准剂量阿替普酶，甚至有优势的趋势，并且不增加颅内出血的风险。AcT试验是缺血性卒中领域迄今为止进行的最大规模的TNK溶栓试验，并且纳入条件接近真实临床环境，为4.5小时内0.25 mg/kg TNK对缺血性卒中患者静脉溶栓提供了高质量证据。详细见：Lancet：替奈普酶 vs 阿替普酶治疗急性缺血性卒中的效果

随着AcT等试验的发表，TNK成为未来可期的溶栓新星。挪威的Else Sandset教授和美国的Georgios Tsivgoulis教授共同对AcT研究进行了述评，其指出AcT研究与真实世界研究数据一起，为0.25 mg/kg的TNK溶栓的安全性和有效性提供了强有力的证据；尽管TNK对于超时间窗及醒后卒中患者的疗效仍值得探索，但对于4.5小时标准时间窗内的溶栓治疗，目前的TNK相关研究结果可能足以改变临床实践指南及溶栓试验方案。

目前全球范围内已有26个国家合作开展超过60项使用TNK治疗缺血性卒中的研究，20余个TNK溶栓相关的临床试验正在进行，以探究TNK对于轻型卒中、醒后或不明发病时间的卒中、大动脉闭塞、后循环卒中、桥接取栓、动脉溶栓、移动卒中单元等一系列临床实践问题的有效性及安全性。这些试验成果将进一步解决TNK溶栓相关的适用人群与新模式的问题。在rt-PA应用近30年后的今天，静脉TNK时代终于即将到来。

当然，对于80岁以上高龄老人的大动脉闭塞卒中患者，TNK可能更为有效。为了评估TNK在80岁以上大血管闭塞患者中0.25和0.40mg/kg剂量的安全性和有效性，来自澳大利亚墨尔本脑科中心的医学和神经科的专家开展了相关研究，结果发表在Neurology杂志上。

结果表明，阿替普酶和TNK 0.40 mg/kg之间没有发现90天mRS或死亡率的差异。4名接受TNK 0.40 mg/kg治疗的患者出现症状性ICH，1名接受阿替普酶治疗的患者，以及0名接受TNK 0.25 mg/kg治疗的患者。在≤80岁的患者中，TNK 0.25 mg/kg、阿替普酶和TNK 0.40 mg/kg的90天mRS、死亡率或症状性ICH均无差异。TNK 0.25 mg/kg与80岁以上患者90天mRS的改善和死亡率的降低有关。在年轻患者中没有观察到不同剂量的差异。详细见：Neurology：新型tPA替奈普酶用于大动脉闭塞卒中患者更加安全有效！

4、血管内治疗术中给予阿司匹林或肝素的有效性和安全性

前循环大血管闭塞性缺血性卒中经过血管内治疗后，许多患者尽管达到了快速且成功地血管造影再灌注，但症状仍无法恢复。抗栓药物通常用于减少血栓并发症，围手术期给予抗血栓药物可能会提高血管造影再灌注和微血管再灌注。然而，阿司匹林和肝素的潜在益处尚不清楚，包括围手术期使用这些药物是否会增加了症状性颅内出血的风险。

近日，来自荷兰的Wouter van der Steen等在Lancet 上公布了MR CLEAN-MED试验结果，发现接受阿司匹林治疗的患者发生症状性颅内出血的风险高于未接受阿司匹林治疗的患者。作者认为，在血管内卒中治疗期间，围手术期静脉注射阿司匹林和普通肝素均与症状性颅内出血的风险增加有关，没有证据表明对功能结局产生有有益影响。

Lancet同期发表的述评肯定了本研究的独创意义，但同时提醒注意以下方面：析因试验的设计和分析对结果的解释不够直观；过高比例的患者（79%）从初级医院转入高级卒中中心，且缺乏关于院前和院内延误的详细信息。这可能是由于直接到达血栓切除术中心的合格患者被优先纳入同时进行的MR CLEAN-NO IV试验；未排除以前接受过抗血小板或抗凝治疗的患者，这些患者静脉溶栓的出血风险更高[44]。关于围手术期抗栓治疗的更多信息还需要后续临床试验数据的进一步补充。详细见：Lancet：血管内卒中治疗期间阿司匹林、普通肝素的安全性和有效性研究 (MR CLEAN-MED)：症状性颅内出血风险增加，尚无证据表明有益功能结果！

5、房颤和心血管介入后的卒中的预防，不断取得进展

心房颤动患者采用直接作用的口服抗凝剂预防卒中受到出血风险的限制。Asundexian是一种新型的口服的激活的凝血因子XIa（FXIa）的小分子抑制剂，有望在不怎么影响出血风险的情况下减少血栓形成。本研究是一项国际性、多中心、随机、双盲的2期剂量探索性研究，旨在明确Asundexian的最佳剂量，并对比采用Asundexian或阿哌沙班治疗的房颤患者的出血率。

与标准剂量的阿哌沙班相比，房颤患者采用FXIa抑制剂20 mg或50 mg（1/日）Asundexian治疗时，均可在出血率较低水平上几乎完全抑制体内FXIa活性。详细见：Lancet：房颤患者采用新型FXIa小分子抑制剂Asundexian预防卒中的效果和安全性

2022 年 8 月 28 日，PACIFIC-Stroke 试验未能达到其主要终点，但在一项探索性分析中，抑制 XIa 因子Asundexian可减少复发性缺血性卒中和短暂性脑缺血发作 (TIA) 而不会增加出血。最新的一项2期研究得出相关结论。PACIFIC-AF是一项多中心、随机、双盲、双盲2期临床研究，比较了两种剂量的Asundexian和标准剂量的阿哌沙班。

在近期发生急性心肌梗死的患者中，当阿司匹林和 P2Y12 抑制剂加用 asundexian 时，会导致 FXIa 活性的剂量依赖性、几乎完全抑制，而不会显着增加出血和缺血事件的发生率。 这些数据支持在对急性心肌梗死患者进行的充分有力的临床试验中以每天 50 mg 的剂量对 asundexian 进行研究。

Shoamanesh 博士说：“这项 2 期试验的有希望的结果需要在足够强大的 3 期随机试验中进行验证，然后才能应用于二级卒中预防的临床护理。这些发现可能为在非心源性缺血性卒中患者中除抗血小板治疗外，研究 asundexian 的 3 期研究奠定基础。”详细见：Circulation：新型抗凝剂可预防复发性缺血性卒中（PACIFIC-Stroke研究）

经导管主动脉瓣膜置换术(TAVR)治疗主动脉狭窄可导致碎片栓塞。通过提供脑栓塞保护设备(CEP)捕获碎片可能会降低患者术中卒中的风险。而TAVR手术越来越广泛，因此，有必要观察如何防止卒中的发生。研究人员将主动脉狭窄患者按1:1的比例随机分配接受CEP的经股动脉TAVR(CEP组)和无CEP的经股动脉TAVR(对照组)。在意向治疗人群中，该研究的主要终点是TAVR后72小时内或出院前(以先发生者为准)发生的卒中。致残性卒中、死亡、短暂性脑缺血发作、谵妄、CEP通路部位的主要或次要血管并发症以及急性肾损伤也进行了评估。神经内科专业人士在基线和TAVR后对所有患者进行了评估。

来自北美、欧洲和澳大利亚的3000名患者接受了随机分组；CEP组1501人，对照组1499人。在1489例(94.4%)患者中，有1406例(94.4%)使用了CEP装置。TAVR后72小时内或出院前脑卒中发生率在CEP组与对照组之间无显著差异(2.3% vs. 2.9%；差异为-0.6个百分点;95%置信区间为−1.7~0.5;P=0.30)。0.5%的CEP组患者和1.3%的对照组患者发生了致残性脑卒中。详细见：NEJM：经导管主动脉瓣膜置换术脑栓塞保护装置的疗效

食用“替代盐”显著降低卒中、心血管发病率及死亡率！据统计，中国人平均盐摄入量达到10.5克/天，远远超过WHO建议的5克/天，位居世界前列。减盐的措施也就很难长期坚持和推广，因此低钠高钾的替代盐就应运而生。替代盐由75%的氯化钠和25%的氯化钾构成，口味与普通盐相似，但钠含量明显减少。近期，由北京大学及乔治全球健康研究院领衔的团队，在NEJM 上公布了于2021年完成的中国人群“替代盐与脑卒中关系研究”结果，证明高血压患者食用替代盐可有效降低脑卒中及心血管疾病发生率及全因死亡率，且安全性良好。今年，来自澳大利亚新南威尔士大学乔治全球健康研究所和我国哈尔滨医科大学公共卫生学院的专家联合开展了食盐替代品与中风研究（SSaSS）--一项为期五年的分组随机对照试验表明，在生活在中国农村的曾患中风或未受控制的高血压的人中，用低钠加钾的食盐替代品取代普通盐，可降低中风、主要不良心血管事件和过早死亡的风险。用代盐代替普通盐是一项节约成本的干预措施，可以预防卒中并改善生活质量。见：Circulation：家庭代盐计划来啦——不仅可以预防中风还可以改善生活质量

当然，降低LDL-C的水平，对于卒中的复发同样很关键，详细见：JAMA子刊：2万多人的研究发现，LDL-C小于1.8 mmol/L可能会降低复发性卒中

6. 中国学者发现基底动脉机械取栓有明确获益，为后循环卒中的取栓治疗提供证据

后循环卒中，特别是基底动脉闭塞的患者有更高的死亡和致残风险，但此前研究相对较少，大家的焦点往往是前循环卒中。因此，基底动脉闭塞患者的机械取栓治疗仍值得深入研究。

BAOCHE研究由首都医科大学宣武医院吉训明教授团队牵头开展，旨在评价对于发病6~24小时内的基底动脉闭塞患者，使用血管内机械取栓的有效性及安全性。研究设计为多中心、开放标签、终点盲法评价、随机对照临床试验。研究原计划纳入318例患者，但由于期中分析证实了取栓的有效性，入组提前终止。

在纳入统计分析的217例患者中，取栓组和对照组分别有46%（51/110）和24%（26/107）的患者达到主要疗效终点（90天mRS，0~3分），有显著的统计学差异（校正率比[rate ratio]，1.81；95% CI，1.26~2.60；P<0.001）。在安全性结局上，根据SITS-MOST标准定义的sICH率在取栓组为6%（6/102），高于对照组1%（1/88）（率比，5.18；95% CI，0.64~42.18）。90天的死亡率在取栓组为31%（34/110），对照组为42%（45/107）（校正危险比[risk ratio]，0.75；95% CI，0.54~1.04）。研究表明，基底动脉闭塞6~24小时内，接受机械取栓治疗相比标准药物治疗可以带来更好的90天功能结局，但会增加围手术期并发症和脑出血风险。见：NEJM：吉训明教授团队发现后循环机械取栓对急性基底动脉闭塞患者有明显获益（BAOCHE研究）。

ATTENTION研究是由中国科学技术大学附属第一医院刘新峰、胡伟教授团队牵头开展的多中心、开放标签、终点盲法评价、随机对照临床试验，旨在评价在基底动脉闭塞后12小时内机械取栓的有效性和安全性。患者以2:1的比例随机分配至机械取栓组（干预）或最佳药物治疗组（对照）[37]，共入组340例作为意向治疗人群，其中机械取栓组226例，药物治疗组114例。46%（104/226）的取栓组患者和23%（26/114）的对照组患者90天mRS评分为0~3（校正率比，2.06；95% CI，1.46~2.91；P<0.001）。取栓组有5%（12/226）发生sICH，对照组则未发生颅内出血。取栓组90天时的死亡率更低。研究最终表明，基底动脉闭塞12小时内进行机械取栓可以带来更好的功能结局，但同时也会增加围手术期脑出血风险。见：NEJM：中国科大附一院胡伟和刘新峰教授发布动脉取栓治疗急性基底动脉闭塞有效性和安全性（ATTENTION研究）、《新英格兰医学杂志》：中国医疗团队临床研究解答世界性脑卒中难题

上述两个基底动脉取栓试验与其他基底动脉取栓试验相比有更高的大动脉粥样硬化比例，以及因此造成更多患者接受血管成形术或支架植入术治疗。另外，上述两个试验患者接受静脉溶栓的比例更低。因此这些试验的疗效证据对于颅内大动脉粥样硬化患病率高且静脉溶栓使用率低的人群似乎最有力。以上两项研究最终证实了血管内取栓治疗对于急性基底动脉闭塞患者有显著获益，填补了后循环大血管闭塞性卒中血管内治疗缺乏高质量研究证据的空白。

7. 急性大血管闭塞血管内治疗前静脉使用替罗非班无获益

机械取栓本身可能会造成血管内皮损伤，引起内皮下胶原暴露，血小板聚集黏附，导致后续再闭塞或血栓并发症的发生。替罗非班是一种高选择性非肽血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂，半衰期相对较短，能可逆阻止血小板聚集，在心血管介入领域获得了减少血栓并发症的证据[47-49]。但是，脑血管介入领域仍缺乏关于替罗非班的随机对照试验证据。因此，重庆新桥医院（陆军军医大学第二附属医院）杨清武教授团队开展了RESCUE BT研究[50]，旨在探讨静脉使用替罗非班是否能在不增加颅内出血或死亡等不良事件的前提下减轻缺血性卒中血管内治疗后的残疾负担。

RESCUE BT研究是一项研究者发起的、多中心、双盲随机对照试验，入组了发病24小时内合并前循环大动脉闭塞（内颈动脉，大脑中动脉M1或M2）的拟接受机械取栓的缺血性卒中患者。研究共入组948例患者，患者1:1随机化后5分钟内开始接受静脉替罗非班或安慰剂注射。该试验排除了接受静脉溶栓的患者。

在主要结局方面，两组未见mRS分布统计学差异（90天mRS中位分数，3 vs. 3；校正common OR，1.08；95% CI，0.86~1.36；P=0.50）。在安全性结局方面，sICH两组发生率相似）。基于影像学判定的颅内出血事件在替罗非班组略高。尽管总体研究人群主要结局为阴性，但在亚组分析中，大动脉粥样硬化病因组替罗非班治疗后的功能结局更好（P=0.049），但交互作用分析提示无统计学意义（P=0.09）。结论提示，在接受血管内血栓切除术的大血管闭塞急性缺血性卒中患者中，血管内治疗前静脉注射替罗非班与安慰剂相比，90天时残疾严重程度无显著差异。研究结果不支持在血管内血栓切除术前静脉注射替罗非班治疗急性缺血性卒中。详细见：JAMA：血管内治疗前经静脉使用替罗非班并不显著改善大血管闭塞性卒中患者的临床结局（RESCUE BT研究）

8、卒中患者取栓再通后血压精准控制有答案

机械取栓患者的血压控制一直是围手术期管理需要明确的临床要素之一。2017年，MR CLEAN试验事后分析显示接受机械取栓的患者基线收缩压（取栓前）与功能结局成“U”型曲线关系，即过高或过低的基线收缩压与不良功能结局有关，且过高的基线收缩压与sICH风险增加有关。

为了进一步完善对机械取栓患者最佳血压管理的认识，上海长海医院刘建民教授团队联合澳大利亚乔治全球健康研究院的Craig Anderson共同开展了ENCHANTED2/MT研究。该研究是一项研究者发起的、多中心、开放标签、盲法评价终点的随机对照3期临床试验。研究纳入了由大血管闭塞导致缺血性卒中的成年患者，患者须接受机械取栓治疗且达到成功再通，且在再通后3小时内收缩压超过140 mmHg持续十分钟。入组患者随机分配至强化降压组（1小时内收缩压降至120 mmHg以下并维持72小时）或标准降压组（1小时内收缩压降至140~180 mmHg并维持72小时）。

研究计划入组2257例患者，但由于强化降压组持续显示出的不良结局趋势而提前终止，最终强化降压组有407例患者，标准降压组有409例患者。在90天随访时，强化降压组的功能结局更差（mRS总体分布：common OR，1.37；95% CI，1.07~1.76；P=0.01）。另外，第7天死亡或神经系统恶化发生率在强化降压组高于标准降压组，sICH在两组发生率相似。该研究证实将收缩压维持在120~140 mmHg总体上是更安全、更有利于功能结局的，因此不推荐<120 mmHg的激进降压管理。同时，该研究将结合半暗带等数据进行进一步分析。

同期述评认为，该研究结论对于东亚人更有意义。此外，血压目标值对结局的作用还需考虑治疗依从性、血压变异性、脑灌注调节机制、再灌注情况等，我们也不能排除基线血压和降压药物本身对研究结局的影响。总的来说，该试验率先向围手术期血压控制迈出了关键性一步，未来的临床试验将给予更详细、更个性化的研究结果。以再灌注治疗为起点，未来可以探索更多序贯或联合治疗手段，包括围手术期管理、脑保护治疗等，以进一步提升再灌注治疗的整体疗效。详细见：Lancet：刘建民教授团队发现卒中患者取栓再通后血压管理下限（ENCHANTED-2/MT研究）

9. 缺血预适应从理论逐步走向临床实际应用

远端缺血预适应是指通过对双上肢反复、适度的缺血训练后，诱导心、脑、肾等重要脏器对严重缺血、缺氧（如脑梗、脑供血不足、血管狭窄或闭塞）的保护，达到心脑血管病治疗和预防的作用。此前在动物研究和小样本临床研究显示了RIC在缺血性卒中脑保护中的安全性与有效性，但缺乏可靠的循证医学证据支持。

首都医科大学宣武医院吉训明教授团队进行了一项有关症状性颅内血管狭窄的慢性缺血预适应试验（RICA）[59]。该研究采用双盲随机对照试验设计，入组了3033例40~80岁由颅内动脉狭窄（50%~99%）曾引起缺血性卒中（30天内）或TIA（15天内）的患者。患者随机接受远隔缺血预适应或假手术治疗至少12个月，在5年随访期内，干预组缺血性卒中再发风险差异不明显（16.9% [257/1517] vs. 19.0% [288/1516]；HR，0.87；95% CI，0.74~1.03；P=0.12）。包括复合缺血事件、全因死亡等的其他终点在两组亦没有统计学差异[59]。

该研究提示慢性远端缺血预适应与假手术相比不能显著降低症状性颅内动脉狭窄患者的卒中再发风险。加拿大的Aravind Ganesh教授等在同期述评中指出本试验中不足50%的受试者依从率可能造成RIC有效性的稀释，而远端缺血预适应的适用人群等问题仍需更多试验的探索。见：Lancet子刊：首都医科大学吉训明团队长程远隔缺血适应对卒中有显著保护作用

除了二级预防，RIC还被尝试应用于卒中急性期治疗。

今年8月，来自北部战区总医院、辽宁省脑血管病临床医学协同创新联盟（CDCIA）的陈会生教授团队公布了RICAMIS试验的研究结果[61]。RICAMIS是一项多中心、开放标签、盲法评价的随机临床试验，目的在于评价远端缺血预适应对于中度急性缺血性卒中的疗效。

来自中国55家医院的1893名发病48小时内、中度卒中（NIHSS评分为6~16）且卒中前功能良好（mRS≤1）、未接受再灌注治疗的成年患者，随机分配接受RIC辅助常规治疗（n=922）10~14天或仅采用基于指南的常规治疗策略（n=971）。随访3个月后，RIC治疗组有67.4%（582/863）患者达到了良好的神经功能预后（mRS，0~1分），而对照组相应患者达到62.0%（566/913）。该研究结果显示远隔缺血适应治疗可以有效改善患者90天的功能结局（OR，1.27；95% CI，1.05~1.54；P=0.02；校正OR，1.41；95% CI，1.14~1.74；P=0.002）。在不良事件方面，两组严重不良事件发生率相似。该研究结果表明对于中度卒中患者，与常规治疗相比，联合RIC治疗增加了患者在90天获得良好的神经功能预后的可能性。见：JAMA：陈会生教授团队发现远隔缺血适应能改善急性中度缺血性卒中患者功能预后（RICAMIS研究）

RICAMIS试验是目前规模最大的关于RIC应用于卒中急性期治疗获得阳性结果的临床试验。同期述评认为RIC相比溶栓更安全易行，具有重要的临床研究意义，但该试验采用开放标签设计，并且未评估两组的康复治疗情况，是两个重要的局限性。另外，RIC的最佳应用方式和启动时间都没有定论，未来尚需要更多临床证据的支持[62]。

10. 颅内动脉狭窄及颈动脉狭窄管理证据不断完善

先前的随机对照试验显示，与单纯药物治疗相比，颅内动脉支架联合药物治疗并不能降低患者的卒中复发风险，但尚不确定严格的患者选择和由更有经验的医生进行的操作是否能改善预后。

2022年8月10日凌晨，由首都医科大学宣武医院神经外科焦力群教授团队领衔，联合中国8家医院共同开展的多中心、随机对照临床试验——CASSISS研究结果在线发表在国际顶级医学期刊《JAMA》。历时10年的CASSISS研究在国际上为颅内动脉狭窄的血管内治疗提供了新的医学证据。CASSISS研究对比了支架联合药物治疗vs单纯药物治疗对症状性颅内动脉狭窄患者卒中和死亡的影响。研究结果显示，对于症状性、重度颅内动脉狭窄的患者，支架联合药物治疗在预防卒中或死亡方面，与单纯药物治疗相当。见：JAMA：宣武医院焦力群教授团队证实症状性颅内动脉狭窄血管内治疗未见获益（CASSISS研究）

对有症状的高级颅内动脉粥样硬化性狭窄患者，药物洗脱支架与裸金属支架是否相似？我国首都医科大学天坛医院神经内科的专家开展了相关研究，结果发表在JAMA Neurology杂志上。2015年4月27日至2018年11月16日，在中国16个颅内支架手术量大的医疗中心进行了一项前瞻性、多中心、开放标签的随机临床试验，并对结果进行盲法评估。有症状的高级别ICAS患者被随机纳入并随访1年。患者被随机分配接受DES（NOVA颅内西罗莫司洗脱支架系统）或BMS（Apollo颅内支架系统）治疗，比例为1：1。主要疗效终点是手术后1年内的ISR，定义为植入支架内或紧邻支架（5mm内）的管腔直径大于50%的狭窄。主要安全终点是手术后30天内的任何中风或死亡。结果共有263名参与者（194名男性[73.8%]；中位[IQR]年龄，58[52-65]岁）被纳入分析，其中132人被随机分配到DES组，131人被分配到BMS组。总的来说，DES组的1年ISR率低于BMS组，总体风险降低76%（10 [9.5%] vs 32 [30.2%]；OR=0.24；95% CI，0.11-0.52；P < .001）。其中，DES组从第31天到1年的缺血性中风复发率也明显较低，风险降低90%（1 [0.8%] vs 9 [6.9%]；HR=0.10；95%CI，0.01-0.80；P = .03）。但在DES组和BMS组之间，30天内任何中风或死亡的比率没有明显差异（10[7.6%] vs 7[5.3%]；OR=1.45；95%CI，0.54-3.94；P=.46）。综上，本试验发现，与BMS相比，DES可降低有症状的高等级ICAS患者的ISR和缺血性卒中复发的风险。详细见：JAMA Neurol：药物洗脱支架能明显降低高级别ICAS患者支架内狭窄和卒中复发风险！(NOVA研究)

无症状严重颈动脉狭窄患者是否有必要进行预防和治疗，主要取决于它发生缺血性卒中的概率有多高？研究者开展了一项回顾性队列研究，包括3737名在2008年至2012年期间诊断为无症状重度（70%-99%）颈动脉狭窄的成年参与者，在之前的6个月内没有进行干预或同侧神经系统事件。参与者接受随访至2019年，所有参与者都是为450万会员服务的美国综合区域卫生系统的成员。

在94 822名有合格影像学研究的患者中，3737名（平均年龄73.8岁[SD 9.5岁]；57.4%为男性）患者的4230条动脉符合选择标准，包括2314名从未接受干预的患者。该队列的平均随访时间为4.1年（SD 3.6年）。在接受任何手术干预之前，共有129名患者发生133例狭窄颈动脉的同侧缺血性中风事件。从研究开始到发生中风事件的中位时间为24.8（IQR 7.9-46.5）个月。平均年发生率为0.9%（95%CI，0.7%-1.2%），经Kaplan-Meier生存分析估算，5年同侧缺血性中风的发生率为4.7%（95%CI，3.9%-5.7%）。因此，这项研究表明无症状严重颈动脉狭窄患者队列中，没有进行手术干预，同侧颈动脉相关急性缺血性卒中的估计比率在5年内为4.7%。详细见：JAMA：无症状严重颈动脉狭窄患者的缺血性中风发生率有多高？

随着卒中二级预防的整体进步，卒中复发率逐年走低。这为患者带来更大获益，但同时也为后续临床试验提出了更高的要求。随着技术的进步，将会不断有新的手术/介入手段、新的药物或器械面世，而如何通过临床试验比较不同干预的优劣是卒中医生面临的问题。

未来卒中的研究难度越来越大，对研究人员的考验也更大，但是这对整个医学而言，则是不断进步的体现。